Neskatoties uz vairāk nekā 35 gadu pētījumu, zinātniekiem vēl nav jāatrod zāles pret cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV): vīrusu, kas izraisa iegūto imūndeficīta sindromu (AIDS).
Antiretrovīrusu terapija (ART) ir bijis nozīmīgs sasniegums, kas palīdz nomākt vīrusu, taču tas nav līdzeklis. Un, lai gan ir bijuši daži labi reklamēti gadījumi, kad tika apgalvots, ka HIV ir izārstēts, tostarp Timotijs Brauns, pazīstams arī kā Berlīnes pacients, vēl nav bijusi pieeja, kas varētu konsekventi un droši izskaust HIV individuāli , vēl mazāk globālā mērogā. Pat ja tā notiek progress.
TEK IMAGE / ZINĀTNES FOTO BIBLIOTĒKA / Getty Images
Izaicinājumi
Ir vairāki iemesli, kāpēc HIV / AIDS izārstēšana ir bijusi tik ilga problēma pēc izaicinājuma. HIV ir tik sarežģīts, daudzšķautņains, pastāvīgi mainīgs vīruss, ka ir grūti sekot līdzi.
Daži no pašreizējiem vispārējiem izaicinājumiem, ar kuriem saskaras HIV pētījumi, ir šādi:
- Tādu iedzīvotāju sasniegšana, kuriem visvairāk ir HIV infekcijas un pārnešanas risks
- Nodrošināt, ka pētījumi notiek ar dalībnieku pilnībā informētu piekrišanu, kas nozīmē, ka viņi pilnībā izprot gan izmēģinājuma riskus, gan ieguvumus
- Izstrādājot drošus un efektīvus HIV vakcīnas kandidātus, lai pārbaudītu klīniskos pētījumos gan ar primātiem, gan ar cilvēkiem, gan ar citiem cilvēkiem
- Labāka izpratne par imūnās atbildes mehānismiem cilvēkiem
- Pētījumos ņemot vērā HIV blakusslimības, tāpēc jebkura iespējama ārstēšana varētu nākt par labu pēc iespējas vairāk cilvēkiem
- Arvien lielāka uzmanība tiek pievērsta remisijas pētījumam, kas novērots retiem pacientiem, kuri pārtrauca ārstēšanu
- Precīzi definējot, ko nozīmē HIV "izārstēt"
- Stigmas mazināšana, kas joprojām apņem HIV, ar mērķi samazināt tās ietekmi uz dalību HIV pētījumos
- Labāka izpratne par to, kā efektīvi ārstēt HIV koinfekcijas un pārvaldīt ārstēšanas neveiksmes
Pārraides samazināšana
Kaut arī tā pati par sevi nav "ārstēšana", stratēģija "ārstēšana kā profilakse" (TasP) - ietverot ikdienas HIV zāļu lietošanu - ir ļoti efektīva, lai samazinātu pārnešanu tiem, kas jau ir HIV pozitīvi.
Turklāt 2020. gadā tika paziņots, ka HIV inficēto cilvēku paredzamais dzīves ilgums Amerikas Savienotajās Valstīs ir tāds pats kā tiem, kuri nekad nav bijuši inficēti ar šo vīrusu, lai gan viņiem bija daudz mazāk gadu labas veselības.
Ideālā gadījumā nākamais solis būs drošas un efektīvas HIV vakcīnas izstrāde, taču pašlaik ir daži izaicinājumi, kas kavē pētniecības progresu.
Ģenētiskā mainība
Viens no būtiskākajiem šķēršļiem plaši efektīvas HIV vakcīnas izveidē ir paša vīrusa ģenētiskā daudzveidība un mainīgums.
Replikācijas cikla izaicinājums
Tā vietā, lai varētu koncentrēties uz vienu HIV celmu, pētniekiem ir jāņem vērā fakts, ka tas tik ātri atkārtojas, kas var izraisīt mutācijas un jaunus celmus. HIV replikācijas cikls aizņem nedaudz vairāk nekā 24 stundas.
Un, lai gan replikācijas process ir ātrs, tas nav visprecīzākais - katru reizi tiek ražotas daudzas mutācijas kopijas, kas pēc tam apvienojas, veidojot jaunus celmus, vīrusam pārnēsājot starp dažādiem cilvēkiem.
Piemēram, HIV-1 (atsevišķs HIV celms) ir 13 atšķirīgi apakštipi un apakštipi, kas ir saistīti ģeogrāfiski, 15–20% variācijas apakštipos un variācijas līdz 35% starp apakštipiem.
Tas ir izaicinājums ne tikai vakcīnas izveidē, bet arī tāpēc, ka daži no mutācijas celmiem ir izturīgi pret ART, kas nozīmē, ka dažiem cilvēkiem ir agresīvākas vīrusa mutācijas.
Latentie rezervuāri
Papildus pastāvīgi attīstošajiem un mutējošajiem HIV celmiem, vēl viens izaicinājums vakcīnas izstrādē ir kaut kas, ko sauc par latentajiem rezervuāriem. Tie ir izveidoti agrīnā HIV infekcijas stadijā, un tie var efektīvi “slēpt” vīrusu no imunitātes noteikšanas, kā arī ART sekām.
Tas nozīmē, ka, ja ārstēšana kādreiz tiek pārtraukta, var atkārtoti aktivizēt latenti inficētu šūnu, kā rezultātā šūna atkal sāk ražot HIV.
Kaut arī ART var nomākt HIV līmeni, tas nevar novērst latentos HIV rezervuārus - tas nozīmē, ka ART nevar izārstēt HIV infekciju.
Imūnās spējas izsīkums
Ir arī imūno spēku izsīkums, kas saistīts ar ilgstošu HIV infekciju. Tas pakāpeniski zaudē imūnsistēmas spēju atpazīt vīrusu un sākt atbilstošu reakciju.
Jāizveido jebkura veida HIV vakcīna, AIDS ārstēšana vai cita veida ārstēšana, ņemot vērā imūno spēku izsīkumu, atrodot veidus, kā novērst un kompensēt cilvēka imūnsistēmas spēju samazināšanos laika gaitā.
Agrīna virzība
Kaut arī progress HIV izārstēšanas jomā ir bijis lēns, ceļā joprojām ir cerības mirdzumi, kas norāda, ka zinātnieki, iespējams, tuvojas plaši efektīvai ārstēšanai.
Berlīnes pacients
Varbūt līdz šim pazīstamākais gadījums ir bijis Timotijs Brauns, pazīstams arī kā "Berlīnes pacients", kurš tiek uzskatīts par pirmo cilvēku, kurš "funkcionāli izārstēts" no HIV.
Neskatoties uz monikeru, Brauns dzimis Amerikas Savienotajās Valstīs, bet 1995. gadā viņam diagnosticēja HIV, studējot Vācijā. Desmit gadus vēlāk viņam tika diagnosticēta akūta mieloīdā leikēmija (AML), un viņam bija nepieciešama cilmes šūnu transplantācija, lai varētu izdzīvot vēzi.
Kad ārsti atklāja, ka Brauns sakrita ar 267 donoriem (daudzi cilvēki neatrod nevienu atbilstību), viņi nolēma izmantot tādu, kuram bija mutācija ar nosaukumu CCR5-delta 32, domājams, ka tā varētu izraisīt HIV imunitāti.
Trīs mēnešus pēc 2007. gada februāra transplantācijas Brauna asinīs HIV vairs netika konstatēts. Un, kamēr viņam joprojām bija leikēmijas komplikācijas - un viņam bija nepieciešamas papildu cilmes šūnu transplantācijas -, Brauna HIV infekcija neatgriezās. Tā tas bija līdz viņa nāvei no leikēmijas 2020. gadā.
Brigamas un Sieviešu slimnīcas Bostonā ārsti mēģināja izmantot līdzīgu cilmes šūnu transplantācijas tehniku diviem pacientiem laikā no 2008. līdz 2012. gadam, kaut arī neizmantoja donorus ar delta 32 mutāciju. Lai gan sākotnēji pacientiem 10 un 13 mēnešus bija nenosakāms HIV līmenis, viņi abi vēlāk piedzīvoja vīrusu atsitienu.
Londonas pacients
Tika publicēts 2019. gada pētījums, kurā tika sniegta informācija par otru personu - Adamu Kastiljo, kurš šoreiz ir pazīstams kā "Londonas pacients", kurš arī, šķiet, ir funkcionāli izārstēts no HIV.
Viņa situācija bija līdzīga Brauna situācijai, jo viņam bija vēzis, viņš saņēma ķīmijterapiju, lai iznīcinātu imūnsistēmu, un pēc tam viņam tika transplantētas cilmes šūnas, izmantojot donora šūnas ar ģenētisku mutāciju, kas noved pie HIV imunitātes.
Līdz šim ir klīniski pierādījumi, ka Castillejo 30 mēnešus bijusi HIV-1 remisijas stadijā bez atklājama replikācijas kompetenta vīrusa, lai gan nav skaidrs, vai tas turpināsies.
Un, lai gan cilmes šūnu transplantācijas izmantošana HIV imunitātes iegūšanai Braunam un Kastiljo varēja būt veiksmīga, tas drīzumā netiks izmantots pašreizējā formā parastajā klīniskajā praksē.
Šis daudzpakāpju process ir ne tikai dārgs, bet arī saistīts ar pārāk lielu iespējamo risku un kaitējumu pacientam.
Tā kā Braunam un Kastiljo abiem bija vēzis un vienalga bija nepieciešama cilmes šūnu transplantācija, bija jēga atrast donoru ar delta 32 mutāciju. Tomēr tas nav dzīvotspējīgs variants, ja kāds bez vēža iziet šo konkrēto ārstēšanas kursu.
Neskatoties uz praktiskajiem ārstēšanas ierobežojumiem, šie gadījumi piedāvāja zinātniekiem ieskatus, kas ir ievērojami uzlabojuši HIV izārstēšanas pētījumus.
Cilmes šūnu gēnu terapija
Viens ārstēšanas veids, kas parāda sākotnējo potenciālu, ir uz cilmes šūnām balstīta gēnu terapija - pieeja, kuru lielā mērā informē Brauna gadījums.
Tās mērķis ir atjaunot cilvēku ar HIV imūnsistēmu, pārstādot ģenētiski modificētas asinsrades cilmes šūnas ar anti-HIV gēniem, kas var ne tikai sevi atjaunot, bet arī vairoties un diferencēties nobriedušās imūnās šūnās.
Ir gūti zināmi panākumi agrīnā cilmes šūnu balstītā gēnu terapijas pētījumā.
2018. gada pētījums, kurā piedalījās HIV inficēti bize makaka pērtiķi, atklāja, ka gēnu rediģētu cilmes šūnu transplantācija spēja ievērojami samazināt to snaudošo "vīrusu rezervuāru" izmērus, kas varētu no jauna aktivizēties, lai iegūtu papildu vīrusa kopijas.
Kopš tā laika ar primātiem ir panākts papildu progress. Saskaņā ar 2021. gada pētījumu pētnieki noteica formulu, kas paredzētu ideālu cilmes šūnu devu, kas nepieciešama HIV izārstēšanai.
Joprojām jāstrādā
Kaut arī pieeja primātos ir parādījusi daudzsološu, tā nekādā gadījumā nav atkārtojama pasaules mērogā.
Tagad mērķis ir atkārtot Brown un Castillejo cilmes šūnu transplantācijas ietekmi uz citiem cilvēkiem, bet bez toksicitātes, ja vispirms jāveic ķīmijterapija.
Plaši neitralizējošas antivielas
Daži no daudzsološākajiem līdzšinējiem vakcīnu modeļiem ietver plaši neitralizējošas antivielas (bNAbs) - reta veida antivielas, kas spēj mērķēt uz lielāko daļu HIV variantu.
BNAb vispirms tika atklāti vairākos HIV elites kontrolieros - cilvēkiem, kuriem, šķiet, ir spēja nomākt vīrusu replikāciju bez ART un nav pierādījumu par slimības progresēšanu. Dažas no šīm specializētajām antivielām, piemēram, VRC01, spēj neitralizēt vairāk nekā 95% HIV variantu.
Pašlaik vakcīnu pētnieki mēģina stimulēt bNAbs ražošanu.
2019. gada pētījums, kurā piedalījās pērtiķi, parāda solījumu. Pēc viena HIV vakcīnas šāviena saņemšanas sešiem no 12 pētījumā esošajiem pērtiķiem izveidojās antivielas, kas ievērojami aizkavēja infekciju un divos gadījumos pat novērsa to.
bNAbs rāda solījumu
Šī pieeja joprojām ir cilvēku izmēģinājumu sākumposmā, lai gan 2020. gada martā tika paziņots, ka zinātnieki pirmo reizi spēja izstrādāt vakcīnu, kas inducēja cilvēka šūnas ģenerēt bNAbs.
Tas ir ievērojams notikums pēc vairāku gadu iepriekšējiem pētījumiem, kurus līdz šim brīdim kavēja spēcīgas vai specifiskas bNAb atbildes trūkums.
Latentuma maiņa
Kamēr zinātnieki nespēj “iztīrīt” latentos HIV rezervuārus, maz ticams, ka kāda vakcīna vai terapeitiska pieeja vīrusu pilnībā iznīcinās.
Daži aģenti, tostarp vēža terapijā izmantotie HDAC inhibitori, ir izrādījušies daudzsološi, taču vēl nav spējuši sasniegt augstu klīrensu, neriskējot ar toksicitāti. Papildus tam zinātnieki joprojām nav pārliecināti, cik plaši šie rezervuāri ir.
Tomēr ir cerība, ka latentuma maiņas līdzekļa un vakcīnas (vai citu sterilizējošu līdzekļu) kombinācija var gūt panākumus, izmantojot ārstniecisku, eksperimentālu stratēģiju, kas pazīstama kā “kick-and-kill” (jeb “šokēt un nogalināt”) kas pašlaik tiek izmeklēts.
Kick-and-Kill stratēģija
Tas ir divpakāpju process:
- Pirmkārt, zāles, ko sauc par latentuma maiņas līdzekļiem, tiek izmantotas, lai atkārtoti aktivizētu latento HIV, kas slēpjas imūnās šūnās (daļa "kick" vai "shock").
- Pēc tam, kad imūnās šūnas ir atkal aktivizētas, ķermeņa imūnsistēma - vai anti-HIV zāles - var mērķēt un nogalināt reaktivētās šūnas.
Diemžēl tikai latentuma maiņas līdzekļi nespēj samazināt vīrusu rezervuāru lielumu.
Cita latentuma maiņas stratēģija var ietvert PD-1 inhibitorus, piemēram, Keytruda (pembrolizumabu), kas ir solījuši vīrusu rezervuāru attīrīšanu, vienlaikus potenciāli mainot imūno spēku izsīkumu.
PD-1 darbojas kā imūnsistēmas kontrolpunkts, un to vislabāk izsaka uz pastāvīgi inficēto šūnu virsmas. Bet šajā brīdī joprojām nav skaidrs, vai PD-1 ir funkcionāla loma HIV latentumā un rezervuāru noturībā.
Vārds no Verywell
Lai gan tiek panākts progress pret HIV ārstēšanu, ir pāragri pateikt, kad varētu notikt izrāviens.
Par laimi, zinātnieki ir guvuši ievērojamus panākumus HIV profilaksē, īpaši veicot profilaksi pirms iedarbības (vai PrEP). PrEP ideja ir dot iespēju cilvēkiem, kuriem ir augsts HIV inficēšanās risks, bet kuri nav inficēti, iespēju to novērst, lietojot tableti vienu reizi dienā. Pareizi un konsekventi lietojot, PrEP samazina HIV iegūšanas risku no dzimuma par aptuveni 99% un narkotiku injicēšanu par 74%.
Bet, kamēr nav atrasti medikamenti, labākais rezultāts cilvēkiem ar HIV ir antiretrovīrusu terapija, kas var samazināt ar HIV saistītu slimību risku un saglabāt paredzamo dzīves ilgumu tiem, kas dzīvo Amerikas Savienotajās Valstīs, līdzīgā garumā kā tiem, kuri to nedara. ir HIV.
.jpg)
-for-breast-cancer-treatment.jpg)
