Vitrakvi (Larotrectinib) vēzim pieaugušajiem un bērniem

Vitrakvi (larotrektinibs) ir vēža zāles, kuras Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) saņēma paātrinātu apstiprinājumu lietošanai ar progresējošiem cietiem audzējiem bērniem vai pieaugušajiem ar NTRK kodolsintēzes proteīniem. Ir konstatēts, ka daudziem ir gan augsts atsaucības līmenis, gan ilgstoši ieguvumi. Atšķirībā no daudzām vēža zālēm, kas paredzētas lietošanai ar konkrētiem vēža veidiem, Vitrakvi var darboties daudzos dažādos veidos.

SDI Productions / Getty Images

Aptuveni 1 procents cieto audzēju (bet līdz 60 procentiem dažu audzēju bērniem) satur ģenētiskas izmaiņas, kas pazīstamas kā neitrofiskās receptoru kināzes (NTRK) gēnu saplūšana. Larotrektinibs ir selektīvs tropomiozīna receptoru kināzes (TRK) inhibitors, kas bloķē NTRK kodolsintēzes proteīnu darbību, kas izraisa nekontrolētu TRK signālu un audzēja augšanu. Papildus ieguvumiem blakusparādības bieži ir vieglas salīdzinājumā ar daudzām citām vēža ārstēšanas metodēm.

Izmanto

Vitrakvi ir paredzēts pieaugušajiem un bērniem, kuriem ir NTRK gēnu saplūšana bez zināmas iegūtās rezistences mutācijas, kuriem ir vai nu metastātisks vēzis, vai lokāli progresējis vēzis (kuriem ķirurģiska iejaukšanās būtu neskaidra) un kuriem nav apmierinošu alternatīvu ārstēšanas veidu (vai vēzis ir progresējis pēc šīm ārstēšanas metodēm).

Gēnu saplūšanas diagnozi var noteikt pēc nākamās paaudzes sekvencēšanas (skatīt zemāk). Tieši šis specifiskais ģenētiskais "pirkstu nospiedums" nosaka to, kurš var reaģēt uz zālēm, kas padara Vitrakvi par mērķtiecīgu vēža terapiju.

Vēža veidi

Kaut arī vidēji 1 procents cieto audzēju satur NTRK kodolsintēzes proteīnus, dažos retos audzēju tipos, piemēram, zīdaiņu fibrosarkomā un siekalu dziedzeru audzējos, kodolsintēzes gēna sastopamība var sasniegt 60 procentus vai vairāk. Lai gan viens procents var šķist mazs skaitlis, kodolsintēzes gēns ir atrasts ļoti plašā audzēju tipu klāstā, kas pārstāv lielu skaitu cilvēku.

Pētījumos, kas noveda pie apstiprināšanas, vēža veidi, kurus ārstēja (un cik reizes viņi ārstēja) ar larotrektinibu, ietvēra dažādus dažādus audzējus.

Kā to lieto?

Vitrakvi ievada divas reizes dienā kapsulu veidā vai kā šķīdumu iekšķīgai lietošanai. Pieaugušo deva ir 100 mg divas reizes dienā, un to turpina, līdz audzējs progresē vai blakusparādības ierobežo ārstēšanu.

Pētniecības pētījumi

Vitrakvi tika apstiprināts trīs klīnisku pētījumu rezultātā ar pieaugušajiem un bērniem, kas parādīja izteiktu efektivitāti.

Viens pētījums, kas publicētsNew England Journal of Medicineapskatīja 55 pieaugušos un bērnus vecumā no 4 mēnešiem līdz 76 gadiem. Šajā pētījumā atbildes reakcijas līmenis bija 75 procenti (veicot neatkarīgu radioloģijas pārskatu) un 80 procenti, pēc atbildes izmeklētāja domām. Pagaidām nav zināms, cik ilgi atbilde turpināsies, jo vidējais atbildes ilgums (laiks, pēc kura 50 procenti vēža gadījumu būtu progresējuši un 50 procenti joprojām tiktu kontrolēti) netika sasniegts pēc 8,3 mēnešu novērošanas.

Atbildes pakāpe bija atšķirīga, ar 13 procentiem pilnīgu atbildi, 62 procentiem daļēju atbildi un 9 procentiem ar stabilu slimību. Vairāk nekā puse cilvēku pēc gada palika bez progresēšanas.

Pirmo reizi uzsākot zāļu lietošanu, vidējais laiks, līdz reakcija bija acīmredzama, bija 1,8 mēneši.

Kaut arī tādas atbildes dažiem, iespējams, neizklausās nozīmīgas, ir svarīgi atzīmēt, kā tas atšķiras no tradicionālajām ārstēšanas metodēm, piemēram, ķīmijterapijas. Lietojot ķīmijterapiju, lielākajai daļai cilvēku progresējot progresējoša vēža gadījumos būtu nepieciešami apmēram 6 mēneši.

Bērnu pētījums

Vēl viens pētījums, kas publicētsLanceta onkoloģijapētīja larotrektiniba efektivitāti zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem vecumā no 1 mēneša līdz 21 gadam un atrada 90 procentu reakcijas līmeni bērniem, kuriem bija audzēji ar kodolsintēzes gēnu.

Tas bija ievērības cienīgs, jo visiem šiem bērniem bija metastātisks vai lokāli progresējošs cietais audzējs vai smadzeņu / muguras smadzeņu audzēji, kas vai nu bija progresējuši, recidivējuši vai vispār nebija reaģējuši uz pašlaik pieejamajām terapijām.

Bērniem, kuri tika ārstēti, bet kuriem nebija kodolsintēzes gēna, nebija objektīvas atbildes reakcijas.

Lai gan lielākajai daļai pētīto cilvēku bija metastātiski audzēji, diviem bērniem bija nemetastātiska, bet lokāli progresējoša infantila fibrosarkoma, kurā parastā terapija izraisītu ekstremitātes zaudēšanu. Šo bērnu audzēji samazinājās pietiekami, lai viņiem būtu iespēja veikt ekstremitāšu saudzējošu operāciju ar ārstniecisku nolūku, un pēc 6 mēnešu novērošanas viņi palika bez vēža.

Notiek vairāki Nacionālā vēža institūta atbalstīti klīniskie pētījumi, turpinot zāļu un to ietekmes uz dažādiem vēža veidiem un stadijām izpēti.

Kā mutācijas mutē

Mērķtiecīgas terapijas ir zāles, kuru mērķis ir specifiski ceļi vai receptori, kurus vēzis izmanto augšanai. Šīs terapijas atšķiras no ķīmijterapijas zālēm (zāles, kas paredzētas, lai iznīcinātu visas ātri sadalošās šūnas), jo tās īpaši vērstas uz vēzi. Šī iemesla dēļ mērķtiecīgai terapijai bieži ir mazāk blakusparādību nekā ķīmijterapijai.

Gēni

Mūsu DNS veido hromosomas, un šajās hromosomās ir tūkstošiem gēnu. Gēnus var uzskatīt par "kodu", ko izmanto, lai radītu visu, sākot no acu krāsas līdz olbaltumvielām, kas iesaistītas šūnu augšanā.

Mutācijas

Mutācijās dažādus burtus var ievietot, izdzēst vai pārkārtot tā, ka šis kods izsaka nepareizu ziņojumu proteīna pagatavošanai. Kodolsintēzes gēnos viena gēna daļa ir sapludināta ar citu gēnu. Ir divi šo ģenētisko izmaiņu veidi, kas saistīti ar vēzi, tostarp:

• iedzimtas vai dīgļa līnijas mutācijas, kas ir patoloģiski gēni, ar kuriem cilvēks ir dzimis. Daži no tiem var kādu predisponēt vēža attīstībai. (Piemērs ir BRCA gēnu mutācijas, kas saistītas ar krūts vēzi.)
• iegūtas vai somatiskas mutācijas, kas ir izmaiņas, kas notiek pēc piedzimšanas, reaģējot uz vides kancerogēniem, vai vienkārši normālu šūnu vielmaiņas procesu dēļ. Kad ģenētiskas izmaiņas notiek gēnos, kas kodē olbaltumvielas, kas kontrolē vēža šūnu augšanu (vadītāja mutācijas), var attīstīties vēzis.

Vēža gēni

Divu veidu gēnu mutācijas var izraisīt vēža attīstību (un bieži abās notiek ģenētiskas izmaiņas).

Divu veidu gēni, kas izraisa vēzi

1. Audzēja slāpētāja gēni
2. Onkogēni

Audzēja nomācošie gēni kodē olbaltumvielas, kas atjauno bojāto DNS šūnās vai likvidē šūnu, ja to nevar atjaunot. Ja šīs šūnas nav salabotas, tās var kļūt par vēža šūnām. Audzēja nomācošie gēni bieži ir autosomāli recesīvi, kas nozīmē, ka, lai rastos vēža risks, abas kopijas ir jāpārveido vai jāmaina. BRCA gēni ir audzēja nomācošo gēnu piemēri.

Onkogēni bieži ir autosomāli dominējošie un ir iesaistīti šūnu augšanā un dalīšanās procesā. Ja šie gēni ir patoloģiski, tos var vizualizēt kā kontrolējošus proteīnus, lai, neapstājoties, nospiežot automašīnas akseleratoru (saglabājot šūnu dalīšanos).

Darbības veids

Kamēr daudzas mērķtiecīgas terapijas ir vērstas uz specifiskām vēža šūnu mutācijām (kas vēlāk kodē patoloģiskus proteīnus), Vitrakvi mērķtiecīgi ietekmē olbaltumvielas, kas rodas no neirotrofiskā receptora tirozīna kināzes (NTRK) gēnu saplūšanas.

Tropomiozīna receptoru kināzes (TRK) ir signālu proteīnu grupa, kas ir iesaistīta šūnu augšanā. Kad gēni, kas veido šos proteīnus, ir nenormāli sapludināti ar citu gēnu, gēnu var "ieslēgt", kā rezultātā rodas signāli, kas izraisa vēža augšanu.

Larotrektinibs var kavēt šos patoloģiskos signālus, tāpēc vēzis vairs neaug. Pašlaik larotrektinibs ir vienīgais selektīvais TRK inhibitors.

Precīzā medicīna

Narkotikas, piemēram, Vitrakvi (larotrektinibs), ir svarīga sastāvdaļa tā sauktajā precīzijas medicīnā. Precīzā medicīna ir pieeja, kas aplūko konkrētu informāciju par cilvēka audzēju (piemēram, iepriekš apspriestās ģenētiskās izmaiņas), lai diagnosticētu un ārstētu vēzi. Tas ir pretrunā ar “viena izmēra der visiem” pieeju vēža ārstēšanā, pamatojoties tikai uz šūnu tipu.

Cilvēku ar vēzi skaits, kuri varētu gūt labumu no precīzām zālēm, atšķiras atkarībā no audzēja veida, taču tiek lēsts, ka visas precīzās medicīnas terapijas kopā (ieskaitot larotrektinibu) pašlaik var darboties līdz 40 līdz 50 procentiem cilvēku kopumā.

Precīzās medicīnas ārstēšanas iespējas parasti tiek vērtētas, pamatojoties uz audzēja tipu, taču tagad tas mainās. Keytruda (pembrolizumabs) bija pirmā precīzā zāļu terapija, ko izmantoja visiem vēža veidiem, un tagad larotrektinibs ir otrais.

Molekulārā profilēšana

Lai uzzinātu, vai kāds no vēža var gūt labumu no precīzās medicīnas, ir svarīgi zināt ne tikai vēža veidu vai apakštipu, bet arī esošās molekulārās un ģenētiskās izmaiņas. Piemēram, plaušu vēža molekulārā pārbaude (gēnu profilēšana) tagad ir ieteicama lielākajai daļai cilvēku, kuriem diagnosticēta šī slimība (ikvienam, kam ir nesīkšūnu plaušu vēzis).

Nākamās paaudzes secība

Lai gan īpašiem vēža veidiem var veikt testus ar specifiskām gēnu mutācijām, ģenētisko izmaiņu noteikšanai audzējos, piemēram, NTRK kodolsintēzes gēnā, nepieciešama nākamās paaudzes sekvencēšana. Šī pārbaude ir daudz visaptverošāka, un tajā tiek meklētas mutācijas, gēnu amplifikācija un saplūšana (piemēram, TRK saplūšana), kas var būt mērķtiecīga ar pašreizējām zālēm.

NTRK kodolsintēzes gēns tika atrasts 1980. gados, taču tikai pēc nākamās paaudzes sekvencēšanas pieejamības zinātnieki varēja pārbaudīt šī gēna klātbūtni dažādos vēža veidos.

Tādas izmaiņas kā NTRK kodolsintēzes gēns tiek dēvētas par "audzēja agnostiķi", kas nozīmē, ka tās var atrast daudzos dažādos vēža veidos.

Blakus efekti

Vēža ārstēšanas blakusparādības ir labi zināmas daudziem, īpaši tām, kas saistītas ar ķīmijterapiju. Par laimi, ar larotrektinibu saistītas blakusparādības bija salīdzinoši maz un bija vieglas. Blakusparādības tiek vērtētas skalā no 1 līdz 5, no kurām 5 ir vissliktākās. Pētījumos 93 procentiem pacientu bija blakusparādības, kas klasificētas kā 1. vai 2. pakāpe, 5 procentiem bija 3. pakāpes simptomi, un 4. vai 5. pakāpes sekas netika novērotas.

Vēl lielāka nozīme ir tam, ka nevienai personai nevajadzēja pārtraukt zāļu lietošanu blakusparādību dēļ, un tikai 13 procentiem šī iemesla dēļ vajadzēja samazināt devu. Pat tad, kad šiem cilvēkiem deva tika samazināta, zāles nebija mazāk efektīvas.

Visbiežāk novērotās blakusparādības bija:

• Anēmija (17 līdz 22 procenti)
• Paaugstināti aknu funkcijas testi (no 22 līdz 44 procentiem)
• Svara pieaugums (4 procenti)
• Pazemināts leikocītu skaits (21 procents)

Dažiem pacientiem tika konstatēts, ka ārkārtēja slikta dūša un izsviedes frakcijas samazināšanās ir papildu blakusparādības, kas novērotas 28 dienu laikā pēc izmēģinājuma.

Iegūtā pretestība

Pretestība ir iemesls, kāpēc vairums vēža gadījumu progresē, ārstējot tādus ārstēšanas veidus kā mērķtiecīga terapija, un 11 procentiem pētīto cilvēku attīstījās rezistence, kas noveda pie slimības progresēšanas.

Tiek uzskatīts, ka rezistence visbiežāk rodas iegūto mutāciju dēļ, kas maina NTRK, un, cerams (kā mēs to redzējām ar vairākām citām mērķtiecīgām terapijām), šīs kategorijas otrās un trešās paaudzes zāles tiks izstrādātas tiem, kas saskaras ar pretestību.

Izmaksas

Larotrektiniba, tāpat kā nesen apstiprinātu vēža zāļu, izmaksas ir ievērojamas. Ir grūti noteikt šo zāļu cenu, jo īpaši tāpēc, ka nav pieejama neviena cita mūsdienu narkotika, kas līdzīga tai.

Ir svarīgi sazināties ar savu veselības aprūpes sniedzēju, lai redzētu, uz kādām ārstēšanas metodēm attiecas jūsu apdrošināšana.

Vārds no Verywell

Vitrakvi (larotrektinibs) ir unikāls ar to, ka tas var darboties daudzu dažādu vēža veidu gadījumā, lai apmierinātu daudzveidīgu cilvēku vajadzības. Šķiet, ka tas nodrošina arī iepriekš neredzētu efektivitāti dažiem retiem audzēju tipiem, piemēram, zīdaiņu fibrosarkomai.

Precīzā medicīna ļauj ārstiem ārstēt vēzi, pamatojoties uz audzēju molekulārajām atšķirībām, ne tikai šūnām, kas redzamas mikroskopā. Visbeidzot, tiem, kuri ir sarūgtināti par to, cik ilgs laiks vajadzīgs jaunu vēža zāļu izpētei un attīstībai, larotrektinibs ir zāļu prototips, kas ātri sasniedzis tos, kuri var gūt labumu, izmantojot izrāvienu un ātrāku apstiprināšanu.