Kas ir funkcionāls līdzeklis pret HIV?

Kad lielākā daļa cilvēku runā par HIV ārstēšanu, viņi parasti iedomājas zāles vai vakcīnu, kas no organisma noņemtu visas vīrusa pēdas (sauktas par sterilizējošu ārstēšanu). Tomēr, tā kā zinātnieki labāk saprot, kā HIV infiltrējas audos un šūnās, sterilizējošu ārstēšanu ne tikai uzskata par grūtāk sasniedzamu, bet dažiem tas ir ļoti maz ticams - vismaz tuvākajā nākotnē.

Atbildot uz to, liela daļa pašreizējo pētījumu ir koncentrēti uz funkcionālu HIV izārstēšanu. Tā vietā, lai izskaustu vīrusu, funkcionālas ārstēšanas mērķis būtu nomākt vīrusu aktivitāti līdz līmenim, kurā tas nevar nodarīt ķermenim nekādu kaitējumu, un to darīt bez pastāvīgas narkotiku lietošanas.

Funkcionālās ārstēšanas mērķis ir atkārtot mehānismus, kas neļauj elites kontrolieriem - cilvēkiem ar HIV, kuriem nav slimības progresēšanas - attīstīties simptomātiskai slimībai.

Lielākā daļa zinātnieku uzskata, ka funkcionālai ārstēšanai būs nepieciešama daudzpusīga pieeja, lai vīrusu ne tikai ekstrahētu no audiem un šūnām, kur tas ir iestrādāts, bet arī stimulētu imūnsistēmu, lai labāk cīnītos un kontrolētu infekciju.

Funkcionāla ārstēšana neizskaustu vīrusu, bet gan ļautu organismam apturēt HIV pavairošanu bez turpmākas ārstēšanas nepieciešamības.

Mērķi un izaicinājumi

Nav vienprātības par to, kā funkcionāla ārstēšana varētu darboties, un zinātnē ir milzīgas nepilnības, kas jāaizpilda, pirms to var pilnībā realizēt. Ņemot to vērā, zinātnieki aktīvi risina vairākas pieejas, kā arī galvenās problēmas, kuras viņiem vēl jāpārvar.

Imunoloģiskā kontrole

Elites kontrolieri, kas pazīstami arī kā ilgstoši neprogresējoši, ir mazāk nekā 1% cilvēku, kas dzīvo ar HIV. Viņiem ir iebūvēti imūnmehānismi, kas spēj kontrolēt vīrusu bez antiretrovīrusu zālēm.Daži faktiski ir dzīvojuši ar vīrusu vairāk nekā 30 gadus bez slimības progresēšanas pazīmēm.

Ir daudzi mehānismi, kas veicina šo efektu, bet tas, kas īpaši interesē, ir saistīts ar unikālu olbaltumvielu ķermeni, ko sauc par plaši neitralizējošām antivielām (bNaBs). Tas ir rets antivielu veids, kas var neitralizēt daudzos HIV variantus, kas pastāv vienā vīrusu populācijā.

Starp izmeklētajām antivielām ir VRC01, VRC02 un VRC03, kuras tika identificētas vairākos elites kontrolieros jau 2010. gadu sākumā un ir pierādījušas, ka tās pašas neitralizē vairāk nekā 90% HIV variantu.

Kamēr zinātnieki pēta veidus, kā stimulēt imūnsistēmu šo un citu bNaB ražošanai, rezultāti līdz šim nav sasnieguši. Ne elites progresoros jebkurš mēģinājums stimulēt individuālu bNaB parasti tiek sasniegts ar pretrunīgu reakciju, kurā imūnsistēma "atsāknēs" antivielu ražošanu, lai atjaunotu homeostāzi (izveidojušos līdzsvara stāvokli).

Kamēr šī barjera netiks pārvarēta, zinātniekiem būs grūti spēt atdarināt dabisko aizsardzību, kas tiek dota elites kontrolieriem.

Vīrusu rezervuāri

Kaut arī daži zinātnieki uzskata, ka funkcionālu ārstēšanu var panākt, tikai nomācot cirkulējošos vīrusus, citi joprojām ir šaubīgi. Tas ir tāpēc, ka HIV ātri pēc inficēšanās ātri iekļaujas ķermeņa šūnās un audos, ko sauc par vīrusu rezervuāriem. Tur tas paliek latentā stāvoklī, paslēpts no imūno noteikšanas.

Ja persona, kas saņem antiretrovīrusu terapiju, pēkšņi pārtrauc ārstēšanu, šie rezervuāri var pēkšņi aktivizēt un atbrīvot apgrozībā jaunus vīrusus, izraisot vīrusu atsitienu.

Tā kā vīruss ir paslēpts šūnās un audos kā provīruss, kas klusi atkārtojas tandēmā ar saimnieku, bNaBs nevar tos aktīvi mērķēt uz neitralizāciju. Tikai tad, kad tie tiek atbrīvoti no šiem rezervuāriem, bNaBs (vai kāds cits aģents) var darboties.

Daudzi zinātnieki apgalvo, ka, lai nodrošinātu funkcionālu ārstēšanu, ir nepieciešama kāda veida stratēģija “kick-kill” (arī “šok-kill”). Šī ir stratēģija, kurā rezervuāru attīrīšanai tiek izmantoti latentuma maiņas medikamenti, pēc kura cits līdzeklis (vai aģenti) nodrošina vīrusu kontroli un novērš jaunu rezervuāru izveidi.

Zinātnieki zina, ka rezervuārus var iztīrīt, pamatojoties uz Berlīnes pacienta gadījumu, kad Vācijā dzīvojošais amerikānis pēc eksperimentālas cilmes šūnu transplantācijas piedzīvoja pilnīgi vīrusu klīrensu. Pat ja tā, procedūra tiek uzskatīta par pārāk riskantu, lai tā būtu reāla iespēja.

Vairāki aģenti ir solījuši aktivizēt vīrusu rezervuārus, tostarp histona deacetilāzes (HDAC) inhibitorus, ko lieto noteiktu vēža ārstēšanai. Lai gan reakcija līdz šim ir bijusi minimāla, cerams, ka dažādas zāļu kombinācijas apstiprinās šos agrīnos rezultātus.

Imūnās spējas izsīkums

Vēl viens mehānisms, kas zinātniekiem jāpārvar, ir imūno spēku izsīkums. Šī ir parādība, kas veicina HIV progresēšanu, kur imūnsistēma arvien vairāk kļūst "akla" pret vīrusu.

Tiek uzskatīts, ka šīs problēmas cēlonis ir hroniska imūnsistēmas aktivizēšana, kurā imūnsistēma tiek atstāta pastāvīgā trauksmes stāvoklī. Kad tas notiks, imūnsistēma - atzīstot, ka hroniska aktivizācija ir patoloģiska - pretosies ar proteīnu, ko sauc par programmētu nāvi-1 (PD-1). Tas ir proteīns, ko organisms izmanto, lai samazinātu imūnreakciju un novērstu pārmērīgu aktivāciju.

Pat ja bNaBs vai citi aģenti spēj neitralizēt cirkulējošo HIV, viņi, iespējams, nespēj to izdarīt, ja vien imūnsistēmas izsīkums netiek novērsts.

Ir vairāki līdzekļi, kas ir parādījuši potenciālu imūno spēku izsīkšanai. Tie ietver himērisko antigēnu receptoru (CAR) T šūnu terapiju, ko pašlaik izmanto, lai stimulētu imūnsistēmu, lai labāk apkarotu noteiktus vēža veidus.

Vai funkcionālā ārstēšana ir atbilde?

Lai cik ideāli varētu šķist dabiska HIV aizsardzība, ir problēmas, ar kurām saskaras pat elites kontrolieri. Pat ja imūnsistēma dabiski nomāc vīrusu, tas joprojām aktīvi rada zema līmeņa iekaisumu.

Pētījumi ir parādījuši, ka laika gaitā tas var izraisīt agrīnu sirds slimību, tostarp aterosklerozes un hipertrofiskas kardiomiopātijas (sirds muskuļa sabiezēšanas), sākšanos.

Citi pētījumi ir parādījuši, ka elites kontrolieriem ir tikpat daudz hospitalizāciju kā viņu kolēģiem, kas nav elites kontrolieri, un viņiem, visticamāk, ir sirds slimības nekā cilvēkiem, kuri lieto pilnībā nomācošu pretretrovīrusu terapiju.

Tā rezultātā daudzi pētnieki apstiprina antiretrovīrusu terapijas izmantošanu elites kontrolieros - nevis ar HIV saistītu, bet drīzāk ar HIV nesaistītu slimību profilaksei.

Ņemot vērā to, ka ar HIV nesaistītas slimības - proti, sirds un asinsvadu slimības, vēzis un aknu slimības - šodien ir galvenie HIV izraisītāju nāves cēloņi, rodas jautājums, vai elites kontroles atdarināšanai jābūt galīgajam mērķim.

Kamēr zinātnieki nespēj labāk atbildēt uz šiem un citiem jautājumiem, vislabāk ir saglabāt kursu un ievērot pretretrovīrusu zāles, kuru dzīves ilgums ir ne tikai palielinājies līdz gandrīz normālam līmenim, bet arī samazinājis smagu ar HIV saistītu un citu -HIV saistītas slimības par 61%.

.