Ģimenes, kurām ir nosliece uz vēzi: Li-Fraumeni sindroms

Li-Fraumeni sindroms vai LFS ir ģenētisks stāvoklis, kas indivīdus predisponē dažādiem vēža veidiem. Cilvēkiem ar LFS šie vēži bieži attīstās agrāk dzīvē, nekā tas ir raksturīgi vispārējai populācijai. LFS var būt arī lielāks otrās vai nākamās vēža risks.

Sindroms pirmo reizi tika atpazīts vairākās ģimenēs, kurās agrīnā dzīves posmā attīstījās ļoti dažādi vēži, īpaši sarkomas. Turklāt šķiet, ka ģimenes locekļi dzīves laikā biežāk attīstīs vairākus jaunus un dažādus vēža veidus. Frederiks Li un Džozefs Fraumeni Jr bija ārsti, kas pirmo reizi ziņoja par šiem atklājumiem 1969. gadā, un tieši tā LFS ieguva savu nosaukumu.

Kāpēc lielāks vēža risks?

Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir lielāks vēža risks, jo viņi ir mantojuši tā dēvēto dzimumšūnu mutāciju svarīgā gēnā, ko saucTP53.

Dzimumšūnu mutācija ir ģenētiskas izmaiņas, kas notikušas skartā indivīda vecāku cilts līnijā - tas ir, sākotnēji mutācija notiek olnīcu vai sēklinieku šūnās, no kurām rodas olšūna un sperma. Šo šūnu mutācijas ir vienīgie mutāciju veidi, kurus var nodot tieši pēcnācējiem ieņemšanas laikā, kad olšūna un sperma satiekas, veidojot zigotu. Tādējādi cilmes līnijas mutācijas ietekmēs katru jauno pēcnācēju ķermeņa šūnu; turpretī somatiskās mutācijas kādā brīdī indivīdā attīstāspēckoncepcija vai daudz, daudz vēlāk, un tie ietekmē mainīgu ķermeņa šūnu skaitu.

Galvenās dzimumšūnu mutācijas ģimenēs ar LFS ir tās, kas ietekmē GS funkcijuTP53gēns. Vēža pētījumu pasaulēTP53 gēns ir tik kritisks, ka to sauc par “genoma sargu”.

TP53 ir audzēju nomācošs gēns, tas ir, tas ir gēns, kas aizsargā šūnu no viena soļa uz vēža ceļu. Kad šis gēns mutējas tā, ka tas nedarbojas, kā paredzēts, vai arī tā funkcija ievērojami samazinās, šūna var pāriet uz vēzi, bieži vien kopā ar citām ģenētiskām izmaiņām. PārbaudaTP53 cilmes līnijas mutācijas pirmo reizi tika izstrādātas 1990. gadā, kad tika apstiprināta saikne starp p53 un LFS. Kopš tā laika gandrīz 250 mutācijas visāTP53 gēns.

Mutācija citā gēnā, hCHK2, ir saistīta arī ar LFS; tomēr tā nozīme nav skaidra. HCHK2 gēns ir audzēju nomācošs gēns, kas tiek aktivizēts, reaģējot uz DNS bojājumiem. Tikai nelielam skaitam ģimeņu ir šī mutācija, un skartajiem ir līdzīgs ļaundabīgo audzēju klāsts kā tiem, kuriem ir TP53 mutācijas.

Cik augsts ir risks?

Tiek lēsts, ka kopumā personai ar LFS ir 50% iespēja saslimt ar vēzi līdz 40 gadu vecumam un pat 90% iespēja līdz 60 gadu vecumam. Ja Jums ir LFS, jūsu individuālais risks daļēji ir atkarīgs vai jūs esat vīrietis vai sieviete, ar sievietēm parasti ir lielāks risks nekā vīriešiem.

Ja paskatās uz vēža risku mūža garumā vīriešiem un sievietēm ar LFS 50 gadu vecumā, vēža attīstības risks sadalās šādi: 93% sievietēm un 68% vīriešiem. Ja viņiem attīstās vēzis, sievietes mēdz attīstīt šo vēzi arī agrākā vecumā: vidēji 29 gadi, salīdzinot ar vīriešiem 40 gadu vecumu.

Augstāks risks sievietēm galvenokārt ir saistīts ar agri sāktu krūts vēzi, liecina Mai un viņa kolēģu pētījums. Šie pētnieki arī atklāja, ka starp sievietēm, kurām bija pozitīvs rezultātsTP53mutācijas, krūts vēzis neapšaubāmi bija visizplatītākais ļaundabīgais audzējs. Kumulatīvais krūts vēža sastopamība bija aptuveni 85% pēc 60 gadu vecuma. Tajā pašā pētījumā krūts vēža risks sievietes 20 gadu vecumā ievērojami pieauga, apstiprinot, ka krūts vēža skrīnings, sākot no 20 gadu vecuma, ir laba prakse sievietēm ar LFS.

Šis riska līmenis attiecībā uzTP53mutācijas ir salīdzināmas ar tām, kuras novēro sievietēm ar cilmes līnijas mutācijām BRCA1 un BRCA2 - gēnos, kas guva ievērību, plašsaziņas līdzekļos ziņojot par BRCA1 / 2 mutāciju un profilaktisku mastektomiju ģenētisko testēšanu (ko veica tādas slavenības kā Angelina Jolie).

Kādi ir galvenie vēži?

Jebkurš indivīds jebkurā laikā var attīstīties jebkurš vēzis. Tomēr ir zināms, ka cilvēkiem ar LFS ir agrīna vēža diagnoze un augsts vairāku “pamata” vēža veidu dzīves risks, tostarp:

• Osteosarkoma - visizplatītākais vēža veids, kas sākas kaulos
• Mīksto audu sarkomas - vēža veids, kas attīstās no noteiktiem audiem, piemēram, taukiem, muskuļiem, nerviem, šķiedru audiem, asinsvadiem vai dziļajiem ādas audiem.
• Agrīnās stadijas krūts vēzis
• Smadzeņu audzēji
• Leikēmija - asins veidojošo šūnu vēzis
• Virsnieru garozas karcinoma - virsnieru garozas vēzis, kas ir virsnieru dziedzeru ārējais slānis (virsnieru dziedzeri atrodas virs nierēm un tiem ir svarīga loma dažādās hormonālajās funkcijās)

Kleihues 1997. gada pētījumā LFS visbiežāk identificētā sarkoma bija osteosarkoma, kas atbilst 12,6% gadījumu, kam sekoja smadzeņu audzēji (12%) un mīksto audu sarkomas (11,6%). No mīksto audu sarkomām visbiežāk tika identificētas rabdomiosarkomas. Citas retākas sarkomas, par kurām ziņots, ietver fibrosarkomas (kas vairs netiek uzskatītas par patiesu vienību), netipiskas fibroksantomas, leiomiosarkomas, orbitālās liposarkomas, vārpstas šūnu sarkomas un nediferencētas pleomorfās sarkomas. Hematoloģiskas neoplazmas vai asins vēzis (piemēram, akūta limfoblastiska leikēmija un Hodžkina limfoma) un virsnieru garozas karcinomas radās attiecīgi 4,2% un 3,6%.

Tā kā ir identificētas vairāk ģimenes ar ģenētiskām mutācijām, kas raksturīgas LFS, ir iesaistīti daudz vairāk vēža gadījumu.

LFS vēža spektrs ir paplašinājies, iekļaujot melanomu, plaušas, kuņģa-zarnu trakta, vairogdziedzera, olnīcu un citus vēža veidus.

Pamatojoties uz tradicionālajiem novērtējumiem, mīksto audu sarkomas un smadzeņu vēža attīstības risks, šķiet, ir vislielākais bērnībā, savukārt osteosarkomas risks var būt visaugstākais pusaudža gados, un sieviešu krūts vēža risks ievērojami palielinās ap 20 gadu vecumu un turpina kļūt vecāks pilngadība. Šī statistika var mainīties, jo ir attīstījusies vēža predispozīcijas gēnu testēšanas prakse.

Kā tiek noteikts Li-Fraumeni sindroms?

Šim sindromam ir dažādi kritēriji un definīcijas. Daži ir iekļaujošāki nekā citi. Klasiskā LFS ir visierobežojošākā definīcija, jo tai nepieciešama sarkomas diagnoze pirms 45 gadu vecuma, savukārt turpmākās definīcijas, piemēram, Chompret kritēriji, mēģina izmantot jaunākās zinātniskās zināšanas par audzēja tipiem un vecumu diagnozes laikā.

Klasiskie LFS kritēriji:

• Jums ir diagnosticēta sarkoma (vēža veids, kas ietver muskuļu / skeleta / locītavu / tauku izcelsmes šūnas) pirms 45 gadu vecuma un
• Ir pirmās pakāpes radinieks (vecāks, brālis vai māsa vai bērns) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma
• Ir kāds cits pirmās vai otrās pakāpes radinieks (ieskaitot tantes, onkuļus un citus) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma, vai sarkomu, kas diagnosticēta jebkurā vecumā.

Li-Fraumeni līdzīgi (LFL) kritēriji:

• LFL kritēriji ir plašāki, iekļaujot citus vēža veidus un iekļaujot dažus radiniekus, kuri diagnosticēti pēc 45 gadu vecuma, un tiek izmantotas divas dažādas definīcijas:
• Bērza definīcija: Jums tiek diagnosticēts jebkurš bērnības vēzis vai sarkoma, smadzeņu audzējs vai virsnieru garozas karcinoma, kas diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma, un jums ir pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar tipisku Li-Fraumeni vēzi (sarkoma, krūts vēzis, smadzeņu audzējs, virsnieru garozas karcinoma vai leikēmija) jebkurā vecumā un viņiem ir pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar jebkuru vēzi pirms 60 gadu vecuma.
• Zušu definīcija: Jums ir divi pirmās vai otrās pakāpes radinieki ar ļaundabīgiem audzējiem, kas saistīti ar Li-Fraumeni (sarkoma, krūts vēzis, smadzeņu audzējs, leikēmija, virsnieru garozas audzējs, melanoma, prostatas vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis) jebkurā vecumā.

Chompret kritēriji:

• Jums pirms 46 gadu vecuma ir audzējs, kas pieder pie Li-Fraumeni audzēja spektra (mīksto audu sarkoma, osteosarkoma, pirmsmenopauzes krūts vēzis, smadzeņu audzējs, virsnieru garozas karcinoma, leikēmija vai bronhoalveolārais plaušu vēzis), un Jums ir vismaz viens pirmās vai otrās - grāds ar Li-Fraumeni audzēju (izņemot krūts vēzi, ja Jums ir krūts vēzis) pirms 56 gadu vecuma vai ar vairākiem audzējiem vai
• Jums ir vairāki audzēji (izņemot vairākus krūts audzējus), no kuriem divi pieder pie Li-Fraumeni audzēja spektra un pirmais no tiem notika pirms 46 gadu vecuma vai
• Jums ir diagnosticēta virsnieru garozas karcinoma vai koroidālā pinuma audzējs neatkarīgi no ģimenes anamnēzes.

Saskaņā ar Schneider un kolēģu veikto LFS pārskatu vismaz 70% cilvēku, kuriem diagnosticēta klīniskā iedarbība (tas ir, izmantojot tādas definīcijas kā iepriekš), ir identificējama kaitīga dīgļa mutācijaTP53audzēju nomācošs gēns.

Vēža ārstēšana

Ja indivīdam ar LFS attīstās vēzis, ieteicams veikt parasto vēža ārstēšanu, izņemot krūts vēzi, kurā, lai mazinātu otrā krūts vēža risku un izvairītos no staru terapijas, ieteicams veikt mastektomiju, nevis lumpektomiju.

Tiem, kuriem ir LFS, ieteicams izvairīties no staru terapijas, kad vien iespējams, lai ierobežotu sekundāro radiācijas izraisīto ļaundabīgo audzēju risku. Tomēr, ja radiācija tiek uzskatīta par medicīniski nepieciešamu, lai uzlabotu izdzīvošanas iespējas no attiecīgā ļaundabīgā audzēja, to var izmantot pēc ārstējošā ārsta un pacienta ieskatiem.

Skrīnings un uzraudzība

Arvien biežāk tiek pieprasīts, lai eksperti panāktu vienprātību par to, kā būtu jāpārbauda un jākopj ģimenes ar FLS. Diemžēl, lai arī zinātne strauji attīstās, visās jomās šāda vienprātība vēl nepastāv.

Kaitīgo biežumsTP53 mutācijas vispārējā populācijā nav zināmas, un patiesais FLS biežums nav zināms. Aplēses svārstās no 1 no 5 000 līdz 1 no 20 000. Kad vairāk ģimeņu izietTP53pārbaudot, patiesā LFS izplatība var kļūt skaidrāka.

Krūts vēža riska novēršana

Amerikas Savienotajās Valstīs Nacionālā visaptverošā vēža tīkla (NCCN) vadlīnijas iesaka ikgadēju krūts MRI pacientiem ar FLS vecumā no 20 līdz 29 gadiem un ikgadējo MRI un mamogrāfiju no 30 līdz 75 gadiem. Austrālijā nacionālās vadlīnijas iesaka piedāvāt divpusēju mastektomiju; pretējā gadījumā ik gadu ieteicams veikt krūts MRI no 20 līdz 50 gadiem. Šons un kolēģi iesaka apsvērt iespēju samazināt risku samazināt divpusēju mastektomiju vai krūts skrīningu sievietēm bez vēža ar mutācijuTP53 gēns.

NCCN ieteikumi

Pamatojoties uz secinājumu, ka krūts vēža risks ievērojami palielinās pēc otrās desmitgades, ieteikumos ir iekļauts apsvērums, ka divpusēja mastektomija jāapsver no 20 gadu vecuma. Gada krūts vēža risks sasniedz maksimumu aptuveni 40–45 gadu vecumā un pēc tam samazinās tā, ka divpusēja mastektomija ir mazāka iespēja gūt labumu sievietēm pēc 60 gadu vecuma.

• Krūšu apzināšanās, sākot no 18 gadu vecuma, ar periodisku, konsekventu krūšu pašpārbaudi.
• Klīniskais krūts eksāmens ik pēc 6–12 mēnešiem, sākot no 20 gadu vecuma
• Vecums 20–29 gadi, ikgadējs krūts MRI skrīnings ar kontrastu
• Vecums 30–75 gadi, ikgadējs krūts MRI skrīnings ar kontrastu un mammogramma, ņemot vērā Tomosintēzi
• Vecums> 75 gadi, vadība jāapsver individuāli.
• Sievietēm ar aTP53mutāciju, kuri tiek ārstēti no krūts vēža un kuriem nav veikta divpusēja mastektomija, skrīnings ar ikgadēju krūts MRI un mammogrammu jāturpina, kā aprakstīts iepriekš.
• Apspriežot risku mazinošas mastektomijas iespēju, ir jākonsultējas par aizsardzības pakāpi, vecumam raksturīga vēža riska pakāpi, rekonstrukcijas iespējām un konkurējošiem citu vēža riskiem. Šādās diskusijās būtu jāiekļauj psihosociālie, sociālie un dzīves kvalitātes aspekti, veicot risku mazinošu mastektomiju.

Citu vēža risku novēršana

NCCN ieteikumi

• Visaptverošs fiziskais eksāmens, ieskaitot neiroloģisko izmeklēšanu ar augstu aizdomu indeksu par retiem vēža gadījumiem un otrajiem ļaundabīgajiem audzējiem vēža izdzīvojušajiem ik pēc 6-12 mēnešiem.
• Kolonoskopija un augšējā endoskopija ik pēc 2–5 gadiem, sākot no 25 gadu vecuma vai 5 gadus pirms agrākā zināmā resnās zarnas vēža ģimenē (atkarībā no tā, kas notiek agrāk).
• Ikgadējā dermatoloģiskā pārbaude, sākot no 18 gadiem.
• Ikgadēja visa ķermeņa MRI
• Gada smadzeņu MRI var veikt kā daļu no visa ķermeņa MRI vai kā atsevišķu eksāmenu.

Citi skrīninga un uzraudzības veidi

Bija izmēģinājuma pētījums par pozitronu emisijas tomogrāfiju (FDG-PET) / CT skenēšanu pieaugušajiem ar LFS, kas atklāja audzējus trīs no 15 personām. Šie PET-CT skenējumi, kaut arī lieliski piemēroti noteiktu audzēju atrašanai, katru reizi, kad tie tiek veikti, palielina arī radiācijas iedarbību, tāpēc šī skenēšanas metode tika apturēta un ir pārgājusi uz visa ķermeņa MRI pieaugušajiemTP53kaitīgie varianti.

Vairākas pētījumu grupas ir sākušas izmantot intensīvu skrīninga programmu, kas ietver ātru visa ķermeņa MRI, smadzeņu MRI, vēdera dobuma ultraskaņas izmeklēšanu un virsnieru garozas funkcijas laboratorijas testus. Šāda veida uzraudzības programma var uzlabot cilvēku ar LFS izdzīvošanu, atklājot audzējus pirms simptomu rašanās, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai parādītu, ka šāda veida shēma darbojas pieaugušajiem un bērniem ar LFS.

Indivīdiem ar LFS ir jautāts par viņu attieksmi pret vēža uzraudzību, un šķiet, ka lielākā daļa cilvēku tic uzraudzības vērtībai, lai agrīnā stadijā atklātu audzējus. Viņi arī ziņoja par kontroles un drošības sajūtu, kas saistīta ar dalību regulārā uzraudzības programmā.

Bērnu pārbaude uz TP53 mutācijām

Bērniem un pusaudžiem ir iespējams pārbaudīt LFS raksturīgās mutācijas, taču ir izvirzīti jautājumi par iespējamiem riskiem, ieguvumiem un ierobežojumiem, tostarp par pārbaudītu uzraudzības vai profilakses stratēģiju trūkumu un bažām par stigmatizāciju un diskrimināciju.

Ir ieteicams pārbaudīt personas, kas jaunākas par 18 gadiemTP53 patogēnos variantus var veikt programmā, kas sniedz gan pirms testa, gan pēc testa informāciju un konsultācijas.