Audzēja agnostiskā terapija attiecas uz vēža ārstēšanu, kas darbojas visos vēža veidos. Citiem vārdiem sakot, tā vietā, lai strādātu tikai ar viena veida vēzi, piemēram, krūts vēzi, šīs ārstēšanas metodes var darboties vairāku dažādu vēža veidu gadījumā, piemēram, melanomas, krūts vēža un sarkomu gadījumā. Turklāt viņi var strādāt gan pieaugušajiem, gan bērniem.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Tā vietā, lai ārstētu, pamatojoties uz audzēja rašanās vietu, šī terapija ārstē vēzi, kas rodas jebkur, pamatojoties uz konkrētām molekulārajām īpašībām, kas veicina audzēja augšanu. Neskatoties uz to, ka tas rodas dažādos audos, nav tik reti, ka ļoti dažādi vēža veidi izmanto to pašu augšanas ceļu
Paaugstināta izpratne par vēža bioloģiju, spēja veikt genomisko testēšanu, lai noteiktu, kas veicina konkrēta vēža augšanu, un medikamentu pieejamība, kas vērsti uz šiem ceļiem, ir devuši pētniekiem iespēju molekulārā līmenī ārstēt plašu vēža klāstu. .
Pašlaik ir tikai dažas zāles, kas īpaši apstiprinātas audzēju agnostiskai ārstēšanai, taču paredzams, ka tas tuvākajā nākotnē strauji paplašināsies. Mēs aplūkosim audzēja agnostiskās ārstēšanas definīciju un nozīmi, piemērus, kas pašlaik tiek izmantoti, un šīs ārstēšanas pieejas priekšrocības un ierobežojumus.
Audzēja agnostiskās terapijas definīcija
Audzēja agnostiskā terapija attiecas uz zāļu lietošanu vēža ārstēšanai, pamatojoties uz audzēja molekulāro sastāvu, nevis uz vēža izcelsmes vietu.
Svarīgums
Vēža ārstēšana ir pavirzījusies uz priekšu tā, ka, izmantojot specifiskus vēža veidus (piemēram, plaušu vēzi), ārstēšanu jau bieži izvēlas, pamatojoties uz audzēja molekulārajām īpašībām.
Piemēram, ar nesīkšūnu plaušu vēzi, nevis izvēloties ārstēšanu, galvenokārt balstoties uz mikroskopā redzamo, genomiskā pārbaude (piemēram, nākamās paaudzes sekvencēšana) ļauj ārstiem noteikt, vai vēzim ir noteikta gēnu mutācija (vai citas izmaiņas ), kurai tagad ir pieejamas mērķtiecīgas terapijas.
Kaut arī konkrētas ķīmijterapijas zāles var lietot vairāk nekā vienam vēža veidam, ārstēšanas princips ir atšķirīgs. Ķīmijterapija būtībā ārstē visas šūnas, kas ātri dalās.
Turpretī mērķtiecīgas terapijas (un citādi imūnterapijas zāles) ir vērstas uz ļoti specifisku izaugsmes ceļu. Divi tāda paša veida un stadijas vēži, kas reaģētu līdzīgi kā ķīmijterapija, var ļoti atšķirīgi reaģēt uz ārstēšanu ar mērķtiecīgām zālēm.
Ja audzējs satur mutāciju, piemēram, EGFR mutāciju, izmantojot zāles, kas vērstas uz mutāciju (piemēram, EGFR inhibitors), visticamāk, tiks kontrolēta vēža augšana. Turpretī, ja audzējs, kuram nav šīs mutācijas, maz ticams, ka tas vispār reaģēs uz EGFR inhibitoru.
Ārstēšana, kas vērsta uz šīm specifiskajām genomu izmaiņām (ko dažkārt dēvē par audzēja "molekulāro parakstu"), ir ļoti mainījusi gan daudzu vēža veidu ārstēšanu, gan arī koncentrēšanos uz zāļu izstrādi.
Bioloģija un terminoloģija
Lai apspriestu audzēja agnostisko ārstēšanu, ir lietderīgi runāt par dažām mulsinošajām bioloģijām. Par laimi, cilvēki kļūst arvien pilnvarotāki un uzzina par vēzi, taču tas neatšķiras no sarežģītas svešvalodas apguves.
Lai vēzis turpinātu augt, šūnām jābūt pietiekami atšķirīgām no normālām šūnām, lai tās neklausītu organisma normālos signālus, lai pārtrauktu augšanu vai likvidētu sevi. Šūnu augšanā ir iesaistīti sarežģīti ceļi, un novirzes vairākos no šiem punktiem var izraisīt nekontrolētu augšanu.
Gēnu mutācijas (un citas izmaiņas) ir vēža pamatā, un tieši šo mutāciju virkne noved pie tā, ka šūna kļūst par vēža šūnu. Gēni ir olbaltumvielu plāns, un olbaltumvielas, savukārt, ir aģenti, kas vai nu stimulē, vai kavē dažādus šo ceļu punktus.
Tagad ir vairāki medikamenti (un vēl daudz vairāk izstrādes un klīniskajos pētījumos), kas kavē dažus no šiem proteīniem un tādējādi pārtrauc signālu izplatīšanos, kas izraisa vēža turpmāku augšanu. Daži termini izklausās ļoti mulsinoši, bet definējot tos ir diezgan vienkārši.
Termins vadītāja mutācija attiecas uz mutāciju gēnā, kas kodē olbaltumvielu, kas kontrolē vēža augšanu. Vēži, kuriem ir šī mutācija (vai citas izmaiņas), ir "atkarīgi" no patoloģiskā proteīna, kas ražots, lai turpinātu augt. Lai aprakstītu šo uzvedību, onkologi bieži lieto terminu onkogēna atkarība.
Konkrēto mutāciju tad sauktu par vēža molekulāro parakstu.
Audzēju agnostiķu ārstēšanas kritēriji
Lai ārstēšana būtu efektīva visiem vēža veidiem, ir jāizpilda daži kritēriji.
- Jāatrod konkrētā mutācija (vai citas izmaiņas). Citiem vārdiem sakot, testēšanai jābūt pieejamai izmaiņu noteikšanai, un tā jāveic diezgan bieži.
- Audzējiem, kuriem ir īpaša mutācija, jāreaģē uz ārstēšanu, kuras mērķis ir ārstēšana.
- Mutācija jāatrod daudziem dažādiem vēža veidiem.
Lietojumi un piemēri
Pašlaik ir dažas zāles, kas ir apstiprinātas audzēja agnostikas lietošanai, un citas, kuras šādā veidā lieto bez etiķetes. Mēs apskatīsim dažus no šiem medikamentiem.
Keitruda
Keytruda (pembrolizumabs) bija pirmās zāles, kas apstiprinātas audzēja agnostikas ārstēšanai 2017. gadā. Ketruda ir PD-monoklonāla antiviela, kas klasificēta kā kontrolpunkts inhitibor (imūnterapijas zāļu veids). Tas darbojas, būtībā "noņemot bremzes". organisma paša imūnsistēmas reakcija uz vēzi.
Keytruda ir apstiprināts cietiem audzējiem pieaugušajiem vai bērniem, kuriem ir augsta mikrosatelīta nestabilitāte (MSI-H) vai kuriem trūkst neatbilstības (dMMR). Vai nu MSI-H, vai dMMR var atrast ar testiem, kas tiek veikti ar audzēju (PCR vai imūnhistoķīmija).
2020. gadā Keytruda saņēma otro audzēja agnostiķu apstiprinājumu cilvēkiem ar cietiem audzējiem, kuriem ir liels mutāciju slogs. Mutācijas slogs ir vēža audzējā esošo mutāciju skaita mērījums, un tas ir saistīts (bet ne vienmēr) ar pozitīvu reakciju uz imūnterapijas zālēm.
Vitrakvi
Vitrakvi (larotrektinibs) ir otrais medikaments, kas 2018. gadā saņēma apstiprinājumu audzēja agnostiskai ārstēšanai. Tas ir apstiprināts pieaugušajiem vai bērniem ar audzējiem ar NTRK kodolsintēzes proteīniem. Neirotrofisko receptoru kināzes (NTRK) gēnu saplūšana ir sastopama tikai aptuveni 1% no daudziem cietajiem audzējiem, piemēram, plaušu vēzis, bet tie var būt līdz pat 60% dažu veidu sarkomu.
Daži no vēža veidiem, uz kuriem ir pierādīta reakcija, ir plaušu vēzis, melanoma, GIST audzēji, resnās zarnas vēzis, mīksto audu sarkomas, siekalu dziedzeru audzēji, zīdaiņu fibrosarkoma, krūts vēzis un aizkuņģa dziedzera vēzis.
Pieaugušajiem ar audzējiem, kas satur NTRK gēnu saplūšanu, atbildes reakcijas biežums uz Vitrakvi bija 75% līdz 80%. Atsevišķā pētījumā ar bērniem kopējais atbildes reakcijas līmenis bija 90%.
Šīs atbildes tika novērotas pat tad, kad cilvēki bija saņēmuši iepriekšēju ārstēšanu. Tas apstiprina, cik atkarīgi no šī ceļa ir šo audzēju augšana. Atsauksmes bija ne tikai augstas, bet, izmantojot Vitrakvi, dažos gadījumos izdevās uzvarēt, ļaut ķirurgiem bērniem veikt mazāk nomierinošas operācijas.
Rozlytrek
2019. gadā FDA apstiprināja Rozlytrek (entrektiniba) lietošanu cilvēkiem ar audzējiem, kuriem ir NTRK gēnu saplūšana, kā arī nesīkšūnu plaušu vēzim ar ROS1 izmaiņām.
Zāles tika apstiprinātas pieaugušajiem vai bērniem, kuriem ir metastātisks vēzis vai kuriem operācija var izraisīt ievērojamu izkropļojumu. Novērtēšanas laikā kopējā reakcija reti bija 78%.
Pētījumā visbiežāk sastopamie vēži bija sarkoma, nesīkšūnu plaušu vēzis, krūts vēzis, kolorektālais vēzis, vairogdziedzera vēzis un piena dziedzeru analogu sekrēcijas vēzis.
BRAF mutācijas
Kaut arī specifiska audzēja agnostiskā terapija nav apstiprināta, pētnieki atklāja, ka cilvēki ar dažādiem vēža veidiem, kuriem ir BRAF mutācijas, bieži reaģē uz ārstēšanu ar BRAF inhibitoriem (parasti kombinācijā ar MEK inhibitoriem).
BRAF mutācijas sākotnēji tika atzīmētas (un ārstētas) cilvēkiem ar metastātisku melanomu, bet tagad tās ir pierādītas nesīkšūnu plaušu vēzī (apmēram 3%), resnās zarnas vēzī, matainu šūnu leikēmijā, vairogdziedzera vēzī, serozā olnīcu vēzī un citos gadījumos.
Citi piemēri
Tā kā nākamās paaudzes testēšana tiek veikta biežāk, pētnieki sāk redzēt gēnu izmaiņas, kuras, domājams, ir izolētas viena veida vēzim citos veidos.
Piemēram, izmaiņas, kas novērotas ar HER2 pozitīvu krūts vēzi, ir dažiem cilvēkiem ar plaušu vēzi.Citi piemēri ietver zāļu Lynparza (olapariba) lietošanu ne tikai krūts vēža, bet olnīcu vēža, prostatas vēža un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā, kam ir BRCA mutācija.
Testēšana un izmēģinājumi
Pašlaik tiek izstrādāti vairāki medikamenti, kā arī tie, kas tiek veikti klīniskajos pētījumos. Klīnisko pētījumu veidi, kuros dažkārt tiek vērtētas zāles dažādās vēža klasēs, ir grozu izmēģinājumi un jumta izmēģinājumi. Vērtēšanu atvieglo precīzās spēles protokols ar nosaukumu NCI-MATCH.
Priekšrocības un ierobežojumi
Ir skaidrs ieguvums, ja ir iespējams izmantot vienu ārstēšanu vairāku dažādu vēža veidu ārstēšanai, taču ir arī ierobežojumi.
Ieguvumi
Pats par sevi saprotams, ka audzēju agnostiķiem ir priekšrocības, ja runa ir par zāļu izpēti un attīstību. Zāļu izstrāde ir ļoti dārga. Tomēr šī pieeja patiešām izceļas retu vēža slimību ārstēšanā.
Ar vēzi, kas skar tikai nelielu iedzīvotāju daļu (piemēram, zīdaiņu fibrosarkomu), tas ne vienmēr "maksā", lai uzņēmums pētītu un izstrādātu medikamentus. Tas nenozīmē, ka tas nav svarīgi, taču korporācijas mēdz ieguldīt naudu tādā veidā, lai redzētu atdevi.
Izmantojot audzēja agnostisko ārstēšanu, zāļu uzņēmumi var saņemt kompensāciju, ja ir vairāki cilvēki ar biežāk sastopamu vēzi, kuri gūst labumu no medikamentiem. Piemērs ir Vitrakvi.
Vēl viens spēcīgs ieguvums ir tas, ka pētījums veicina zinātni par vēzi. Bet, pētot augšanas molekulāros ceļus, cerot atrast ārstēšanu, tiek atklāti jauni ceļi, cerot uz vēl vairāk ārstēšanas metodēm.
Ierobežojumi / riski
Kaut arī audzēja agnostiskās terapijas var izklausīties kā nākotnes ārstēšanas mērķis, to izmantošanai ir vairāki ierobežojumi.
Ne visi vēži reaģē vienādi
Pat ja diviem dažādiem vēža veidiem ir viena un tā pati mutācija, kas virza vēža augšanu, reakcija uz zālēm, kas vērsta uz šo mutāciju, var būt ļoti atšķirīga.
Piemērs ir ar BRAF V600E mutācijām. Melanomas vai matainu šūnu leikēmijas šūnas, kas satur mutāciju, parasti ļoti reaģē uz medikamentiem, kas kavē BRAF. Turpretī resnās zarnas vēzis, kam ir tāda pati mutācija, nemēdz reaģēt uz BRAF inhibitoriem.
Diviem vēža veidiem, kuriem ir viena un tā pati mutācija, var būt nepieciešama ļoti atšķirīga ārstēšana, lai kontrolētu augšanu.
Vēl viens ierobežojums ir tas, ka genoma testēšana vēl nav kļuvusi par rutīnu visiem cilvēkiem pat ar vēzi, kurā tas būtu ļoti ieteicams (piemēram, ar nesīkšūnu plaušu vēzi). Ar dažiem vēža veidiem, īpaši tiem, kas tiek novēroti reti, var būt maz datu par kopējām molekulārajām īpašībām.
Visbiežāk jaunāku medikamentu, īpaši audzēja agnostisko līdzekļu, lietošana ir pieejama tikai klīniskā pētījumā. Amerikas Savienotajās Valstīs dalība klīniskajos pētījumos ir ne pārāk zema, bet ir ievērojamas dalības atšķirības, kas padara ārstēšanas novērtēšanu vecuma, rases, dzimuma un sarežģītākas
Attīstība prasa arī laiku. Saskaņā ar vienu pētījumu vidējais laiks no zāļu atklāšanas līdz testēšanai un apstiprināšanai Amerikas Savienotajās Valstīs ir 15 gadi. Pat tad, ja klīniskajos pētījumos šīs ārstēšanas metodes sasniedz augstāku līmeni, tās joprojām var palīdzēt tikai mazākumam cilvēku.
Visbeidzot, lielākā daļa jauno vēža ārstēšanas veidu tagad ir cenu diapazonā, kas nav ilgtspējīgs.
Vārds no Verywell
Vēža ārstēšana, pamatojoties uz molekulārajām īpašībām, nav jauna, taču šo ārstēšanas veidu izmantošanu daudziem vēža veidiem gandrīz var uzskatīt par precīzām steroīdu zālēm.
Lai gan vēža izcelsme (histoloģija) joprojām būs svarīga, ārstēšana sāk koncentrēties uz molekulārajām īpašībām (genomika un imunoloģiskas novirzes utt.). Sola virzīt onkoloģijas jomu tādā veidā, kas mūs var pārsteigt tikpat daudz kā nesenie sasniegumi mērķtiecīgā terapijā un imūnterapija.
Tajā pašā laikā ir aizraujoši domāt, ka audzēja agnostiskā terapija var novest pie retu vēža (īpaši bērniem paredzētu) vēža ārstēšanas metodēm, kas citādi nebūtu iespējamas.
.jpg)
.jpg)
