Arsēna trioksīds, kas pazīstams arī kā ATO vai trisenoks, ir pretvēža līdzeklis akūtas mieloleikozes apakštipam, kas pazīstams kā akūta promielocitārā leikēmija vai APL. Šo leikēmijas apakštipu sauc arī par akūtas mieloleikozes “M3 apakštipu”.
Rezultāti, izmantojot ATO, ārstējot nesen diagnosticētus pacientus ar zemu vai vidēju riska APL, ir bijuši ļoti labvēlīgi. Šie panākumi ir veicinājuši arī zinātniskus pētījumus, pētot iespējamo ATO lietošanu daudzos vēžos, izņemot APL, ieskaitot ļaundabīgus audzējus, kas nav leikēmijas, piemēram, metastātisks resnās zarnas vēzis un smadzeņu audzējs, multiformā glioblastoma.
ATO bieži tiek kombinēts ar all-trans retīnskābi (ATRA), retinoīdu līdzekli, ko lieto akūtas promielocitārās leikēmijas ārstēšanā. Retinoīdu savienojumi var saistīt receptorus uz šūnām, lai tiem būtu svarīga darbība šūnu dzīves ciklos. Ir pierādīts, ka ATRA un ATO kombinācija ir labāka par ATRA plus ķīmijterapiju, ārstējot standarta riska pacientus ar nesen diagnosticētu akūtu promielocītu leikēmiju (APL).
Ariels Skelijs / Getty Images
Kā darbojas ATO?
ATO darbības mehānisms nav pilnībā izprasts.
Cilvēka promielocītu leikēmijas šūnu laboratoriskajos pētījumos ATO izraisīja izmaiņas šūnu izskatā, kā arī DNS pārtraukumus - abi šie rādītāji liecina par procesu, kas pazīstams kā apoptoze vai ieprogrammēta šūnu nāve.
ATO arī sabojā šo promielocītu šūnu, ko sauc par pro-mielocitāro leikēmiju / retīnskābes receptoru alfa (PML / RAR alfa), radīto kodolsintēzes proteīnu. Kodolsintēzes olbaltumvielas ir olbaltumvielas, kas izveidotas, apvienojoties diviem vai vairākiem gēniem, kas sākotnēji kodēja atsevišķus proteīnus.
ATL APL
ATO ir apstiprināts lietošanai noteiktu akūtas promielocitārās leikēmijas vai APL ārstēšanā šādi:
- Nesen diagnosticēta zema vai vidēja riska APL, kur ATO lieto kombinācijā ar all-trans-retīnskābi vai ATRA.
- Recidīvs / refraktārs APL cilvēkiem, kuru iepriekšējie ārstēšanas veidi ietvēra retinoīdu un ķīmijterapiju, ja ir noteiktas ģenētiskas izmaiņas vēža šūnās - t (15; 17) translokācija un / vai pro-mielocitārā leikēmija / retīnskābe -receptora-alfa (PML / RAR-alfa) gēns.
Personas balto asins šūnu (WBC) skaits, veicot prezentāciju, vai sākotnējās APL novērtēšanas un diagnosticēšanas laikā, bieži tiek izmantots, lai izveidotu šīs APL riska grupas, izmantojot šādas kategorijas:
- Zema vai vidēja riska APL = sākotnējais WBC skaits ≤10 000 / mikroL;
- Augsta riska APL = sākotnējais WBC skaits> 10 000 / mikroL.
ATO drošība un efektivitāte bērniem līdz 17 gadu vecumam nav pierādīta. Nav pieejami dati par bērniem līdz 5 gadu vecumam, un dati par vecākiem bērniem ir ierobežoti: vienā analīzē septiņi pacienti līdz 18 gadu vecumam (diapazons no 5 līdz 16 gadiem) tika ārstēti ar ATO ar ieteicamo devu 0,15 mg / dienā. kg / dienā, un pieci pacienti panāca pilnīgu atbildes reakciju.
Citu AML apakštipu reakcijas līmenis uz ATO nav pārbaudīts. Pētījumi ar ATO turpinās, un nākotnē šim aģentam var būt dažādi papildu pielietojumi vēža ārstēšanā.
ATO + ATRA kā indukcijas terapija
APL ārstēšana atšķiras no citiem AML veidiem. Pirmais ārstēšanas posms, kas pazīstams kā indukcija, ir paredzēts remisijas panākšanai, un tas ir saistīts ar APL patoloģisko šūnu - promielocītu - piespiešanu izaugt normālākās šūnās.
All-trans-retīnskābe vai ATRA ir zāles, kas nav ķīmijterapijas zāles, kuras bieži lieto indukcijai, jo tā liek ļaundabīgajiem promielocītiem nobriest par neitrofiliem. Tas ir savienojums, kas ir saistīts ar A vitamīnu. Tomēr tikai ar ATRA parasti nepietiek, lai veiktu remisijas izraisīšanu - tas ir, tikai ar ATRA saistītās remisijas parasti ir īslaicīgas un ilgst tikai dažus mēnešus. .
Tādējādi ATRA parasti tiek kombinēts ar citiem līdzekļiem, lai izraisītu remisiju cilvēkiem ar APL. ATRA apvienojumā ar ķīmijterapiju, kuras pamatā ir antraciklīns, ir standarta ārstēšana, par kuru ir visplašākā klīniskā pieredze un vislielākais datu apjoms.
Tomēr ir diezgan maza interese par ATO (ja pieejams) lietošanu kopā ar ATRA standarta ķīmijterapijas vietā, kuras pamatā ir antraciklīns. Sākotnēji tas tika uzskatīts par iespēju cilvēkiem, kuri nevarēja panest ķīmijterapiju, kuras pamatā ir antraciklīns. Jaunākie klīnisko pētījumu dati tomēr liecina, ka ATRA + ATO kombinācija var dot rezultātus, kas ir tikpat labi, ja ne pat pārāki par standarta shēmām, apvienojot ATRA ar ķīmijterapiju - pareizajos pacientu veidos.
Lielākā daļa ATRA + ATO datu nāk no pētījumiem, kuros cilvēkiem bija zema riska APL un vidēja riska APL; ir mazāka informācija par to, kā ATRA + ATO varētu salīdzināt ar ATRA + chemo pacientiem ar augsta riska APL.
Konsolidācijas terapijas
Tāpat kā citu AML veidu gadījumā pacienti ar APL turpina saņemt papildu ārstēšanu arī pēc sākotnējās ievadīšanas shēmas pabeigšanas, un šī vēlākā ārstēšana ir pazīstama kā konsolidācijas terapija.
Īpašās lietotās zāļu shēmas daļēji ir atkarīgas no tā, kādas ārstēšanas metodes tika piešķirtas kā indukcijas terapija. Seko konsolidācijas terapijas piemēri:
- Antraciklīns + ATRA dažiem cikliem (dažādos ciklos var izmantot dažādus antraciklīnus)
- Antraciklīns + citarabīns vismaz 2 ciklus
- ATO 2 ciklus apmēram 75 dienas, pēc tam ATRA + antraciklīns 2 ciklus
- ATRA plus ATO vairākiem cikliem
Uzturošās terapijas
Dažiem pacientiem ar APL konsolidācijai var sekot uzturošā terapija ar ATRA vismaz gadu. Dažreiz tiek ievadītas arī mazas ķīmisko zāļu 6-merkaptopurīna (6-MP) un metotreksāta devas.
ATO citām slimību vietām - iepriekšēja izpēte
Panākumi ar ATO APL ārstēšanā ir izraisījuši zinātnisku interesi par iespējamām ATO lomām citu ļaundabīgu audzēju ārstēšanā.
Daudzos gadījumos pētījumi ir ļoti provizoriski, dažkārt aprobežojoties ar “mēģenēm un pētījumiem ar dzīvniekiem”, tomēr pats par sevi ir ievērojams fakts, ka ATO tiek pētīts tik dažādās slimību vietās un apstākļos.
Seko šo dažādu pētījumu virzienu paraugs.
Resnās zarnas vēža plaušu metastāzes
Adoptīvā T šūnu terapija ir ārstēšana, ko izmanto, lai palīdzētu imūnsistēmai cīnīties ar vēzi un citām slimībām. T šūnas tiek savāktas no pacienta un audzētas laboratorijā, lai maksimāli palielinātu veiksmīgas imūnsistēmas reakcijas izredzes, un pēc tam atkal ievieto pacientā, lai cīnītos ar vēzi.
Vanga un viņa kolēģu pētījumā ar dzīvniekiem, kas publicētsOncotarget, ATO kombinācijā ar citotoksiskām T šūnām bija sinerģisks efekts un pagarināts izdzīvošanas laiks resnās zarnas vēža plaušu metastāzes modelī. Vanga un pētnieki atzīmēja, ka panākumi ar adoptējošo T-šūnu terapiju bieži tiek saistīti ar regulējošo T šūnu samazināšanos un ka ATO var pozitīvi ietekmēt šo šūnu noplicināšanu.
Aknu vēža plaušu metastāzes
Ņemot vērā ATO panākumus APL, pētnieki domāja, vai ATO varētu būt līdzīga ietekme uz aknu vēzi. Ir pierādīts, ka ATO infūzijas kavē audzēja augšanu aknu vēzī, saskaņā ar Lu un viņa kolēģu ziņojumu.
Turklāt tiek ziņots, ka ATO ir efektīvas zāles aknu vēža izraisītu plaušu metastāžu un ar tām saistītu vēža sāpju ārstēšanai.Lu un viņa kolēģi atzīmēja, ka pētījumi ir parādījuši, ka ATO var nomākt aknu vēža šūnu invāziju un metastāzes, inhibējot proteīnu, ko sauc par RhoC, un ka RhoC un tā “brālēna molekula” ezrīns var būt iesaistīti ATO pretvēža funkcijā. .
Tāpēc viņu mērķis bija izpētīt metastātisku aknu vēža šūnu inhibēšanas mehānismu, ko veic ATO. Viņi kā novērošanas logu izmantoja ezrīna ekspresijas modeļus pirms un pēc ārstēšanas ar ATO, un atklāja, ka ATO ārstēšana var ievērojami samazināt ezrīna izpausmi aknu vēzī.
Multiformā glioblastoma
Multiformā glioblastoma jeb GBM ir strauji augošs, agresīvs smadzeņu audzējs. Šis ir vēža veids, kas paņēma Teda Kenedija dzīvību, un senators Džons Makkeins tika diagnosticēts 2017. gadā.
Ir ziņots, ka arsēna trioksīds klīniski drošā devā (1–2 μM) kavē, bet ne regresē ļoti dažādu cieto audzēju, tostarp GBM, augšanu. Yoshimura un kolēģi atzīmēja, ka zema arsēna trioksīda koncentrācija (2 μM) var izraisīt GBM šūnu diferenciāciju un var arī pastiprināt citu pretvēža terapiju efektu, ja to lieto kopā ar peles pētījumu, un cerība ir, ka tas var radīt jaunas iespējas turpmākajām GBM terapijām.
Osteosarkoma
Osteosarkoma ir izplatīts kaulu vēzis, un pēdējo 25 līdz 30 gadu laikā ārstēšanas ātrums nav daudz pārvietojies.
Process, ko sauc par autofāgiju, attiecas uz jūsu šūnu lizosomām, kas noārda un likvidē olbaltumvielu agregātus un bojātos organoīdus - būtībā, izvedot atkritumus, lai šūnas citoplazma būtu tīra.
Autofāgijas modulācija tiek uzskatīta par potenciālu osteosarkomas terapeitisko stratēģiju, un iepriekšējais pētījums norādīja, ka ATO piemīt ievērojama pretkancerogēna aktivitāte.
Vu un viņa kolēģi nesen parādīja, ka ATO palielināja autofāgijas aktivitāti cilvēka eksperimentālajās osteosarkomas šūnās (šūnu līnija MG-63). Interesanti, ka autofāgijas bloķēšana (izmantojot narkotikas vai gēnu inženieriju)samazinājāsATO izraisīta šūnu nāve, kas liek domāt, ka ATO izraisa autofagisku šūnu nāvi MG-63 šūnās.
Vu un kolēģi secināja: “Kopā šie dati parāda, ka ATO izraisa osteosarkomas šūnu nāvi, izraisot pārmērīgu autofāgiju, kas tiek mediēta caur ROS-TFEB ceļu. Šis pētījums nodrošina jaunu ATO pretvēža mehānismu osteosarkomas gadījumā. ”
Vārds no Verywell
Pēdējo trīsdesmit gadu laikā APL ir pārgājusi no ļoti letālas slimības uz ļoti izārstējamu slimību. Ārstēšanas stratēģijas ar ATRA, ķīmijterapiju un nesen ATO tiek uzskatītas par būtiskām šajos sasniegumos.
Līdz ar šiem sasniegumiem joprojām ir kāda “nesakārtota teritorija”. Šeit var apsvērt ilgāku ATO drošību un efektivitāti ilgtermiņā, lai gan līdz šim ziņotie ilgtermiņa dati par ATO + ATRA ir bijuši labvēlīgi. Vēl viena nesakārtota joma varētu būt vēlamās uzturēšanas terapijas ATRA / ATO laikmetā.
.jpg)
