Adrenoleukodistrofijas (ALD) pārskats

Adrenoleukodistrofija (ALD) ir iedzimts deģeneratīvs traucējums, kurā membrāna ap nervu šūnām, saukta par mielīnu, sāk sadalīties. Slimībai progresējot, ALD var izraisīt virkni neiroloģisku simptomu, tostarp hiperaktivitāti, krampjus, motorisko prasmju zudumu, runas un dzirdes problēmas, aklumu un galu galā nereaģējošu demenci. Uz pasaules uzmanību pievērsta ar 1992. gada filmuLorenco eļļa, ALD dažreiz sauc arī par Lorenco eļļas slimību.

ALD ir ārkārtīgi rets ģenētisks traucējums, kas ietekmē vienu no katriem 20 000 līdz 50 000 indivīdiem visā pasaulē un galvenokārt vīriešus. To var galīgi diagnosticēt ar ģenētisko testu, kas X hromosomā spēj noteikt mutāciju, kas pazīstama kā ABCD1. To pašu testu var izmantot pirmsdzemdību, jaundzimušo un pirmspieņemšanas skrīningam.

Lai gan simptomu rašanās var būt no agras bērnības līdz vēlākiem pieaugušajiem, jaunākos zēnus vissmagāk skar nāve, kas parasti notiek no viena līdz 10 gadiem pēc simptomu pirmās parādīšanās.

Mantojuma modeļi

ALD simptomi var atšķirties atkarībā no dzimuma un dzīves posma, kad tie pirmo reizi parādās. ALD ir ar X saistīts recesīvs traucējums, kas nozīmē, ka ģenētiskā mutācija atrodas X hromosomā - viens no diviem, kas nosaka personas dzimumu. Sievietēm ir divas X hromosomas (XX), un vīriešiem ir viena X un viena Y hromosoma (XY).

Vispārīgi runājot, vīriešus visvairāk ietekmē ar X saistīts recesīvs traucējums, savukārt sievietes parasti ir mutācijas nesējas. Tam ir vairāki iemesli:

• Ja pārim ir zēns, māte ar ABCD1 mutāciju veicinās X hromosomu, savukārt tēvs - Y hromosomu. Tā kā lielākajai daļai māšu būs viena skartā X hromosoma un viena normālā X hromosoma, zēnam būs 50/50 iespēja mantot ALD.
• Ja pārim ir meitene, ārkārtīgi reti māte un tēvs veicina ABCD1 mutāciju. Vairumā gadījumu meitenei būs viena normāla X hromosoma. Šajā gadījumā slimība var attīstīties, taču tā ir daudz vieglāka, jo parastā X hromosoma dominēs pār X hromosomu ar recesīvu ABCD1 mutāciju.

Cēloņi

ABCD1 gēna mutācija izraisa olbaltumvielu izsīkumu, kas ķermenim nepieciešams, lai noārdītu tauku molekulas, kas pazīstamas kā ļoti garas ķēdes taukskābes (VLCFA). Rezultātā uzrādītajai VLCFA uzkrāšanai, šķiet, ir iekaisuma efekts, pakāpeniski iznīcinot šūnu mielīna apvalku, kas satur smadzeņu balto vielu. Tas arī tieši pasliktina virsnieru dziedzeru un sēklinieku darbību, no kuriem abi ražo hormonus.

Kāpēc šīs šūnas tiek ietekmētas, nevis citas, joprojām nav skaidrs, ņemot vērā, ka VLCFA koncentrācija visā ķermenī būs vienāda. Turklāt augsta VLCFA koncentrācija asinīs ne vienmēr atbilst ALD simptomiem. Patiesībā dažiem cilvēkiem ar augstu koncentrāciju būs vieglāki simptomi, savukārt sievietēm dažreiz asinīs ir pilnīgi normālas VLCFA vērtības.

Tomēr kopumā 99 procentiem vīriešu ar ABCD1 mutāciju VLCFA koncentrācija būs patoloģiska.

Simptomi

Pat ja bērns pārmanto ABCD1 mutāciju, simptomi, kas viņiem var rasties, var krasi atšķirties. Galu galā mutācijai (genotipiem) var būt daudz dažādu variāciju, no kurām katra atbilst atšķirīgai slimības (fenotipa) izpausmei.

Kaut arī zinātnieki vēl pilnībā nesaprot šīs variācijas, viņi ir spējuši aprakstīt fenotipus, pamatojoties uz kopīgām vīriešu un sieviešu īpašībām, jo ​​īpaši slimības sākuma vecumu un tipisko slimības gaitu.

Vīrieši ALD fenotipi

Apmēram 35 procenti ALD gadījumu attīstās pirms 11 gadu vecuma. Kaut arī vīrieši vecumā no 21 līdz 37 gadiem pārstāv vēl lielāku grupu (46 procenti), slimības izpausmes bieži vien ir mazāk smagas un dažos gadījumos nekad nevar progresēt pēc noteiktā stadijā.

Četrus visbiežāk sastopamos vīriešu fenotipus var raksturot šādi:

• Bērna smadzeņu ALD rodas no 4 līdz 8 gadu vecumam un ir saistīts ar neiroloģisko funkciju samazināšanos, ieskaitot uzmanības deficīta traucējumus, emocionālo nestabilitāti, hiperaktivitāti un traucējošu uzvedību un izraisot krampjus, spastiskumu, nesaturēšanu, motorisko prasmju zudumu, aklumu un, iespējams, nereaģējoša demence.
• Pusaudžu ALD notiek laikā no 11 līdz 21 ar tādiem pašiem simptomiem kā bērnības smadzeņu ALD, lai arī attīstās lēnāk.
• Adrenomieloneuropātija (AMN) notiek starp 21. un 37. gadu, un to raksturo progresējošas nervu sāpes (neiropātija), pavājināta kustību un maņu funkcija un seksuāla disfunkcija. Apmēram 40 procenti pāries līdz smadzeņu ALD.
• Pieaugušo ALD ir veids, kas raksturīgs visām smadzeņu ALD pazīmēm, bet bez iepriekšējiem AMN simptomiem.

Daudzi zēni ar ALD, kas jaunāki par 8 gadiem, nepiedzīvos slimības smadzeņu formu, bet tā vietā attīstīs Adisona slimību - traucējumu, kurā virsnieru dziedzeri neražo pietiekami daudz hormonu, lai organisms varētu normāli darboties. Pazīstams arī kā virsnieru mazspēja, simptomi mēdz būt nespecifiski un ietver nogurumu, sliktu dūšu, ādas aptumšošanu un reiboni stāvot.

Ir daži indivīdi ar ABCD1 mutāciju, kuriem vispār nav ALD simptomu. Ir grūti pateikt, cik daudz ir norādīts, ka ALD parasti tiek diagnosticēts tikai tad, ja parādās simptomi. Bērnu var identificēt un izsekot tikai tad, ja tiek veikta jaundzimušo skrīnings (sīkāk par testēšanu skatiet zemāk).

Sieviešu ALD simptomi

ALD simptomi sievietēm mēdz attīstīties tikai pieaugušā vecumā un būs ievērojami vieglāki nekā vīriešiem. Faktiski lielākajai daļai sieviešu līdz 30 gadu vecumam būs pilnīgi bez simptomiem. Vienīgais izņēmums ir Addisona slimība, kas var saslimt jebkurā vecumā, bet skar tikai aptuveni 1 procentu sieviešu ar ALD.

Parasti tikai pēc 40 gadu vecuma vispirms parādās raksturīgie simptomi, kurus plaši klasificē šādi fenotipi:

• Viegla mielopātija ietekmēs 55 procentus sieviešu ar ALD, izraisot patoloģiskas un dažreiz neērtas sajūtas kājās, kā arī pārspīlētus refleksus.
• Vidēji smagu vai smagu mielopātiju, kas skar 15 procentus sieviešu, raksturo AMN vīriešu simptomi, lai arī tie ir vieglāki.
• Smadzeņu ALD ietekmē tikai aptuveni 2 procentus sieviešu ar ALD.

Diagnoze

ALD var būt grūti pamanīt, jo slimībai ir tik daudz variāciju, un to bieži sajauc ar citiem biežākiem traucējumiem, īpaši agrīnās stadijās. Tas ietver uzmanības deficīta / hiperaktivitātes traucējumus (ADHD) un multiplo sklerozi (MS), vēl vienu slimību, ko izraisa nervu demielinizācija.

Ja ir aizdomas par ALD, pirmais solis būtu izmērīt VLCFA koncentrāciju asins paraugā. To veic ar testu, kas pazīstams kā gāzes hromatogrāfijas-masas spektrometrija, ar kura palīdzību var noteikt un izmērīt īpašus savienojumus, pamatojoties uz to gaismu absorbējošām īpašībām. Ja VLCFA vērtības ir augstas, tiktu veikta ģenētiskā testēšana, lai apstiprinātu ABDC1 mutācijas klātbūtni.

Ja tiek identificēti smadzeņu simptomi, var pasūtīt attēlveidošanas testu, kas pazīstams kā magnētiskās rezonanses iztēlošanās (MRI). MRI, kas izmanto magnētiskos laukus un radioviļņus orgānu vizualizēšanai, spēj izmērīt nelielas izmaiņas smadzeņu baltajā vielā. Izmaiņas, ja tādas ir, var izmērīt ar sistēmu, kas pazīstama kā Loes rādītājs, kas smadzeņu patoloģiju smagumu vērtē skalā no 0 līdz 34. Jebkurš rādītājs virs 14 tiek uzskatīts par nopietnu.

ALD skrīnings

Ģenētisko testēšanu var izmantot arī grūtniecēm un jaundzimušajiem, lai noteiktu ABCD1 mutāciju. ALD 2016. gadā tika pievienots ieteicamajam vienotajam skrīninga panelim (RUSP) - federālajam ģenētisko slimību sarakstam, ko ieteica veikt valsts jaundzimušo skrīninga testus.

Skrīninga izaicinājums, protams, ir tāds, ka ABCD1 mutācijas klātbūtne nevar paredzēt, cik smagi varētu būt simptomi, ja tādi ir. No otras puses, tas var palīdzēt nodrošināt tūlītēju ārstēšanu, ja rodas simptomi.

Ģenētisko testu var izmantot arī pirmspieņemšanas skrīningam. Šādā gadījumā, ja sieviete pārbauda ABCD1 mutāciju pozitīvi, tas nozīmē, ka viena no viņas X hromosomām nes ABCD1 mutāciju, pārim būs 50 procentu iespēja iegūt bērnu ar kādu ALD formu. Ja mātei ir pozitīvi rezultāti, var pārbaudīt arī tēvu, taču ir maz ticams, ka arī viņš nesīs ABCD1 mutāciju, ja vien viņam nav ALD un viņam nav diagnosticēta.

Ārstēšana

Agrīna ABCD1 mutācijas identificēšana ir būtiska, lai nodrošinātu efektīvu ALD ārstēšanu. No pašlaik izmantotajām ārstēšanas metodēm tikai asins cilmes šūnu transplantācija (pazīstama arī kā hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija) spēj apturēt mielīna zudumu, kas ir galvenais smadzeņu ALD attīstībā.

Tikmēr hormonu aizstājterapiju var izmantot Addisona slimības ārstēšanai. Savukārt Lorenzo eļļa, diētiska iejaukšanās, joprojām ir ļoti pretrunīga attieksme, un klīnisko pierādījumu veidā ir maz pierādījumu, kas apstiprinātu tās lietošanu.

Cilmes šūnu transplantācija

Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācija (HSCT) ir sarežģīts process, kurā bērns ar ALD vispirms tiktu pakļauts lielām ķīmijterapijas devām un, iespējams, radiācijai, lai vājinātu imūnsistēmu, lai tā neatstātu ziedotās cilmes šūnas. Pēc tam atbilstoša donora cilmes šūnas tiks savāktas vai nu no kaulu smadzenēm, vai no cirkulējošām asinīm un pārlietas recipientā.

Kad kaulu smadzenes sāk "adoptēt" šīs šūnas, tas sāks ražot olbaltumvielas, kas spēj sadalīt uzkrāto VLCFA, parasti dažu mēnešu vai pat nedēļu laikā.

Lai gan ir pierādīts, ka HSCT pagarina mūžu un novērš ALD postošākos aspektus, ārstēšanas efektivitāte var atšķirties. Turklāt pats process ir tik prasīgs, ka daži bērni, kuriem ir atņemta imūnsistēma, mirst no infekcijas, pirms var sasniegt ārstēšanas priekšrocības. Šī iemesla dēļ HSCT veic tikai tad, ja attīstās smadzeņu ALD simptomi, proti, zēniem vai vīriešiem.

Pirmā veiksmīgā transplantācija notika 1990. gadā, un kopš tā laika ir daudz citu. Zēni reaģē labāk nekā pieaugušie un parasti uzrāda ievērojamu Loes rādītāju uzlabošanos (smadzeņu noviržu smaguma novērtējums, kas atrodams MRI). Lai gan transplantācija ne vienmēr uzlabo visus simptomus, šķiet, ka tā novērš neiroloģisko vai psihiatrisko funkciju turpmāku pasliktināšanos, liecina Minesotas universitātes pētījumi.

Viena lieta, ko HSCT neatjauno, ir virsnieru mazspēja.

Veicot vīriešus, HSCT, šķiet, apstājas, nevis novērš ALD simptomus. Kaut arī garīgā funkcija parasti tiek stabilizēta, motora funkcijas, neraugoties uz ārstēšanu, mēdz pasliktināties. Turklāt saskaņā ar Parīzes Necker-Enfants Malades slimnīcas pētījumu ar transplantāciju saistītas nāves risks ir augsts. No 14 pieaugušajiem vīriešiem, kas bija iesaistīti pētījumā, seši nomira tiešas infekcijas pēc transplantācijas rezultātā.

Hormonu aizstājterapija

Tā kā virsnieru mazspēju, t.i., Addisona slimību, nevar novērst ar cilmes šūnu transplantāciju, hormonu aizstājterapija (HAT) ir nepieciešama, lai aizstātu hormonus, kurus nerada virsnieru dziedzeri.

Atkarībā no simptomu smaguma tas var ietvert:

• Perorālie kortikosteroīdu medikamenti, piemēram, prednizons vai Cortef (hidrokortizons), lieto vienu līdz trīs reizes dienā
• Perorāls Florinef (fludrokortizona acetāts) lieto vienu vai divas reizes dienā

Kortikosteroīdu injekcijas var veikt, ja jūs nevarat panest perorālās versijas. HAT blakusparādības ir:

• Slikta dūša
• Galvassāpes
• Bezmiegs
• Noskaņojums mainās
• Lēna brūču sadzīšana
• Viegli sasitumi
• Muskuļu vājums
• Menstruāciju izmaiņas
• Spazmas
• Augsts asinsspiediens
• Osteoporoze
• Glaukoma

Lorenco eļļa

Lorenco eļļa bija Augusto un Michaela Odone izstrādātā ārstēšana 1985. gadā kā pēdējais mēģinājums izārstēt viņu dēlu Lorenco, kurš jau bija piedzīvojis smagus ALD smadzeņu simptomus. Sākotnēji tika uzskatīts, ka ārstēšana, kas sastāv no rapšu eļļas un olīveļļas, aptur slimības gaitu un pat novērš tās gaitu.

Lai gan Lorenco eļļa faktiski var normalizēt VLCFA koncentrāciju asinīs, nav pierādīts, ka tās lietošana ne lēni neiroloģiski pasliktinās, ne uzlabo virsnieru darbību. Tas liek domāt, ka VLCFA ir mazāka loma slimības progresēšanā, tiklīdz tā ir noteikta.

Turklāt nav pierādījumu, ka Lorenco eļļa varētu vai nu novērst, vai aizkavēt ALD attīstību cilvēkiem ar ABCD1 mutāciju, kuriem nav simptomu, vēl vairāk uzsverot, cik daudz mums vēl jāzina par šo slimību.