Atšķirība starp iedzimtām (germline) un iegūtajām (somatiskajām) gēnu mutācijām vēzī var izraisīt daudz neskaidrību. Tas jo īpaši attiecas uz gadījumiem, kad dzirdat par ģenētisko testēšanu attiecībā uz ģenētisko noslieci uz vēzi, vienlaikus dzirdot par ģenētisko testēšanu mutācijām, kuras var būt ārstējamas jau esošā vēža gadījumā.
janiecbros / Getty ImagesSomatiskās mutācijas ir tās, kas iegūtas vēža veidošanās procesā un kuru nav dzimšanas brīdī. Tos nevar nodot bērniem, un tie atrodas tikai vēža skartajās šūnās. Tagad ir pieejamas mērķtiecīgas terapijas daudzām audzējos konstatētām gēnu mutācijām, kas bieži var kontrolēt vēža augšanu (vismaz uz noteiktu laiku).
Dzimumšūnu mutācijas, gluži pretēji, tiek pārmantotas no mātes vai tēva un palielina iespēju, ka cilvēkam attīstīsies vēzis. Tas nozīmē, ka starp šiem abiem ir pārklāšanās, kas rada vēl lielāku neskaidrību. Mēs apskatīsim, kas tieši ir gēnu mutācija, iedzimtu un iegūto mutāciju īpašības, un sniegsim piemērus, kas jums varētu būt pazīstami.
Gēnu mutācijas un vēzis
Gēnu mutācijas ir svarīgas vēža attīstībā, jo tās iruzkrāšanāsmutāciju (DNS bojājumu), kuru rezultātā veidojas vēzis. Gēni ir DNS segmenti, un šie segmenti savukārt ir olbaltumvielu ražošanas plāns.
Ne visas gēnu mutācijas paaugstina vēža attīstības risku, bet drīzāk tieši gēnu mutācijas, kas ir atbildīgas par šūnu augšanu (vadītāja mutācijas), var izraisīt slimības attīstību. Dažas mutācijas ir kaitīgas, dažas neizraisa nekādas izmaiņas, un dažas faktiski ir izdevīgas.
Gēnus var sabojāt dažādos veidos. Bāzes, kas veido DNS mugurkaulu (adenīns, guanīns, citozīns un timīns), ir kods, kas tiek interpretēts. Katra trīs bāze ir saistīta ar noteiktu aminoskābi. Olbaltumvielas savukārt veido aminoskābju ķēdes.
Vienkāršāk sakot, mutācijas var ietvert bāzes pāru aizstāšanu, dzēšanu, pievienošanu vai pārkārtošanu. Dažos gadījumos divu hromosomu daļas var savstarpēji aizstāt (translokācija).
Gēnu mutāciju un vēža veidi
Vēža attīstībā ir divi galvenie gēnu veidi:
Onkogēni: protoonkogēni ir gēni, kas parasti atrodas organismā un kas kodē šūnu augšanu, un lielākā daļa šo gēnu galvenokārt ir "aktīvi" attīstības laikā. Mutējot, protoonkogēni tiek pārveidoti par onkogēniem - gēniem, kas kodē olbaltumvielas, kas veicina šūnu augšanu vēlāk dzīvē, kad tie parasti būtu neaktīvi. Onkogēna piemērs ir HER2 gēns, kas ievērojami palielinās aptuveni 25% krūts vēža audzēju, kā arī dažu plaušu vēža audzēju.
Audzēja nomācošie gēni: Audzēja nomācošie gēni kodē olbaltumvielas, kurām būtībā ir pretvēža iedarbība. Kad gēni ir bojāti (skat. Zemāk), šie proteīni var vai nu novērst bojājumus, vai arī izraisīt bojātās šūnas nāvi (lai tā nevarētu turpināt augt un kļūt par ļaundabīgu audzēju). Ne visiem, kas pakļauti kancerogēnu iedarbībai, attīstīsies vēzis, un audzēja nomācošo gēnu klātbūtne ir daļa no iemesla, kāpēc tas tā notiek. Audzēja nomācošo gēnu piemēri ietver BRCA gēnus un p53 gēnu.
Parasti vēža attīstību izraisa (bet ne vienmēr) onkogēnu un audzēju nomācošo gēnu mutāciju kombinācija.
Kā notiek gēnu mutācijas
Gēnus un hromosomas var sabojāt dažādos veidos. Tie var tikt bojāti tieši, piemēram, ar starojumu, vai netieši. Vielas, kas var izraisīt šīs mutācijas, sauc par kancerogēniem.
Kamēr kancerogēni var izraisīt mutācijas, kas sāk vēža veidošanās procesu (indukciju), citas vielas, kas pašas nav kancerogēnas, var izraisīt progresēšanu (veicinātāji). Piemērs ir nikotīna loma vēža gadījumā. Šķiet, ka tikai nikotīns nav vēža induktors, bet tas var veicināt vēža attīstību pēc saskares ar citiem kancerogēniem.
Mutācijas parasti notiek arī normālas ķermeņa augšanas un vielmaiņas dēļ. Katru reizi, kad šūna sadalās, pastāv iespēja, ka notiks kļūda.
Epigenetika
Ir arī nestrukturālas izmaiņas, kas, šķiet, ir svarīgas vēža gadījumā. Epigenetikas lauks aplūko gēnu izpausmes izmaiņas, kas nav saistītas ar strukturālām izmaiņām (piemēram, DNS metilēšanu, histona modifikāciju un RNS traucējumiem). Šajā gadījumā "burti", kas veido interpretējamo kodu, nemainās, bet gēns būtībā var būt ieslēgts vai izslēgts. Veicinošs moments, kas radies no šiem pētījumiem, ir tāds, ka epigenētiskās izmaiņas (atšķirībā no strukturālajām izmaiņām) DNS dažkārt var būt atgriezeniskas.
Tā kā vēža genomikas zinātne attīstās, visticamāk, mēs uzzināsim daudz vairāk par konkrētiem kancerogēniem, kas izraisa vēzi. Jau tagad ir konstatēts, ka audzēja "ģenētiskais paraksts" dažos gadījumos rada aizdomas par noteiktu riska faktoru. Piemēram, noteiktas mutācijas biežāk sastopamas cilvēkiem, kuri smēķē un kuriem attīstās plaušu vēzis, savukārt citas mutācijas bieži novēro nekad nesmēķētājiem, kuriem šī slimība attīstās.
Somatisko (iegūto) gēnu mutācijas vēža gadījumā
Somatiskās gēnu mutācijas ir tās, kas iegūtas pēc piedzimšanas (vai vismaz pēc ieņemšanas, jo dažas var rasties augļa attīstības laikā dzemdē). Tie atrodas tikai šūnās, kas kļūst par ļaundabīgu audzēju, un ne visos ķermeņa audos. Somatiskās mutācijas, kas rodas attīstības sākumā, var ietekmēt vairāk šūnu (mozaīka).
Somatiskās mutācijas bieži sauc par vadītāja mutācijām, jo tās veicina vēža augšanu. Pēdējos gados ir izstrādāti vairāki medikamenti, kas vērsti uz šīm mutācijām, lai kontrolētu vēža augšanu. Kad tiek atklāta somatiska mutācija, kurai ir izstrādāta mērķtiecīga terapija, to sauc parrīkotiesmutācija. Medicīnas joma, kas pazīstama kā precīzijas medicīna, ir tādu medikamentu rezultāts kā šis, kas ir paredzēts īpašām gēnu mutācijām vēža šūnās.
Runājot par šīm terapijām, jūs varat dzirdēt terminu "genomiskās izmaiņas", jo ne visas izmaiņas ir mutācijas pašas par sevi. Piemēram, dažas ģenētiskās izmaiņas sastāv no pārkārtojumiem un daudz ko citu.
Daži vēža genomisko izmaiņu piemēri ir šādi:
- EGFR mutācijas, ALK pārkārtošanās, ROS1 pārkārtošanās, MET un RET plaušu vēzī
- BRAF mutācijas melanomā (atrodamas arī dažos plaušu vēžos)
- HER2 mērķtiecīgas terapijas krūts vēža ārstēšanai
- mTOR inhibitori nieru vēzim
Germline (iedzimtas) gēnu mutācijas vēža gadījumā
Dzimumšūnu mutācijas ir tās, kuras ir mantotas no mātes vai tēva un ir sastopamas apaugļošanās laikā. Termins "germline" ir saistīts ar mutācijām olās un spermā, kuras sauc par "dzimumšūnām". Šīs mutācijas ir visās ķermeņa šūnās un saglabājas visu mūžu.
Dažreiz mutācija notiek apaugļošanās laikā (sporādiskas mutācijas) tā, ka tā nav iedzimta no mātes vai tēva, bet to var nodot pēcnācējiem.
Dzimumlīnijas mutācijas var būt autosomāli dominējošas (ja vecākiem ir mutācija, ir 50-50 iespēja, ka bērns mantos mutāciju) vai autosomāli recesīvi (vidēji katrs ceturtais bērns mantos mutāciju).
Dzimumlīnijas mutācijas atšķiras arī pēc to "iespiešanās spējas". Gēnu iespiešanās attiecas uz to cilvēku īpatsvaru, kuriem ir noteikts gēna variants un kuri izteiks "iezīmi". Ne visiem, kam ir BRCA mutācija vai kāda cita gēnu mutācija, kas paaugstina krūts vēža risku, krūts vēzis attīstās "nepilnīgas iekļūšanas" dēļ.
Papildus iespiešanās atšķirībām ar specifisku gēnu mutāciju ir arī atšķirība iespiešanās gēnu mutācijās, kas paaugstina vēža risku. Ar dažām mutācijām vēža risks var būt 80%, savukārt ar citām - risks var palielināties tikai nedaudz.
Augstu un zemu penetranci ir vieglāk saprast, ja domājat par gēna funkciju. Gēns parasti kodē noteiktu proteīnu. Olbaltumvielas, kas rodas no nenormālas "receptes", var būt tikai nedaudz mazāk efektīvas, veicot savu darbu, vai arī tās var pilnībā nespēt paveikt savu darbu.
Konkrēts gēnu mutācijas veids, piemēram, BRCA2 mutācijas, var palielināt vairāku dažādu vēža risku (BRCA2 gēnu var mutēt faktiski daudzos veidos).
Kad vēzis attīstās dzimumšūnu mutāciju dēļ, tos uzskata par iedzimtiem vēžiem, un tiek uzskatīts, ka dzimumšūnu mutācijas ir atbildīgas par 5% līdz 20% vēža.
Terminu "ģimenes vēzis" var lietot, ja cilvēkam ir zināma ģenētiska mutācija, kas palielina risku, vai ja ir aizdomas par mutāciju vai citām izmaiņām, pamatojoties uz vēža kopu kopu ģimenē, taču pašreizējie testi nespēj identificēt mutāciju. Zinātne, kas apvēža ģenētiku, strauji paplašinās, bet daudzējādā ziņā joprojām ir tikai sākuma stadijā. Visticamāk, ka mūsu izpratne par iedzimtu / ģimenes vēzi tuvākajā nākotnē ievērojami palielināsies.
Arī genoma mēroga asociācijas pētījumi (GWAS) var būt atklājoši. Dažos gadījumos palielinātu risku var radīt gēnu kombinācija, ieskaitot gēnus, kas sastopami ievērojamā iedzīvotāju skaitā. GWAS aplūko visu cilvēku genomu ar kādu pazīmi (piemēram, vēzi) un salīdzina to ar cilvēkiem bez pazīmēm (piemēram, vēzis), lai meklētu atšķirības DNS (viena nukleotīda polimorfismi). Jau šie pētījumi ir atklājuši, ka nosacījumam, kas iepriekš tika uzskatīts par galvenokārt vidi (vecuma makulas deģenerācija), patiesībā ir ļoti spēcīga ģenētiskā sastāvdaļa.
Pārklāšanās un apjukums
Var rasties iedzimtu un iegūto mutāciju pārklāšanās, un tas var izraisīt ievērojamu sajukumu.
Konkrētas mutācijas var būt somatiskas vai Germline
Dažas gēnu mutācijas var būt iedzimtas vai iegūtas. Piemēram, lielākā daļa p53 gēnu mutāciju ir somatiskas vai attīstās pieaugušā vecumā. Daudz retāk p53 mutācijas var būt iedzimtas un izraisīt sindromu, kas pazīstams kā Li-Fraumeni sindroms.
Ne visas mērķējamās mutācijas ir somatiskas (iegūtas)
EGFR mutācijas ar plaušu vēzi parasti ir somatiskas mutācijas, kas iegūtas vēža attīstības procesā. Dažiem cilvēkiem, kuri tiek ārstēti ar EGFR inhibitoriem, rodas rezistences mutācija, kas pazīstama kā T 790M. Šī "sekundārā" mutācija ļauj vēža šūnām apiet bloķēto ceļu un atkal augt.
Ja T 790M mutācijas tiek konstatētas cilvēkiem, kuri nav ārstēti ar EGFR inhibitoriem, tie tomēr var attēlot dzimumšūnu mutācijas, un cilvēkiem, kuriem ir dzimumšūnu T 790M mutācijas un kuri nekad nav smēķējuši, ir lielāka iespēja saslimt ar plaušu vēzi nekā tiem, kuriem nav mutācijas. ir smēķējuši.
Germlīna mutāciju ietekme uz ārstēšanu
Pat ja audzējā ir somatiskas mutācijas, cilmes līnijas mutāciju klātbūtne var ietekmēt ārstēšanu. Piemēram, dažām ārstēšanas metodēm (PARP inhibitoriem) cilvēkiem ar metastātisku vēzi kopumā var būt salīdzinoši maz, taču tie var būt efektīvi tiem, kam ir BRCA mutācijas.
Iedzimtu un somatisku gēnu mutāciju mijiedarbība
Pievienojot vēl lielāku neskaidrību, tiek uzskatīts, ka iedzimtas un somatiskas gēnu mutācijas var mijiedarboties vēža attīstībā (kancerogenēze), kā arī progresēšanā.
Ģenētiskā pārbaude pret genomisko testēšanu ar krūts vēzi
Ģenētiskā pārbaude krūts vēža apstākļos ir bijusi īpaši mulsinoša, un tagad to dažkārt dēvē vai nu par ģenētisko testēšanu (meklējot iedzimtas mutācijas), vai par genomisko testēšanu (meklējot iegūtās mutācijas, piemēram, nosakot, vai konkrētā mutācijā krūts audzējs, kas palielina atkārtošanās risku, un tāpēc ierosina veikt ķīmijterapiju).
Vārds no Verywell
Uzzināt par atšķirībām starp iedzimtām un iegūtām gēnu mutācijām ir mulsinoši, bet ļoti svarīgi. Ja jums ir mīļais cilvēks, kuram ir teicis, ka viņam ir audzēja gēnu mutācija, jūs varat nobīties, ka arī jūs varētu būt pakļauts riskam. Ir noderīgi zināt, ka lielākā daļa šo mutāciju nav iedzimtas un tāpēc tās nerada jūsu risku. No otras puses, izpratne par cilmes līnijas mutācijām ļauj cilvēkiem veikt ģenētisko testu, kad tas ir piemērots. Dažos gadījumos pēc tam var veikt darbības, lai mazinātu risku. Cilvēki, kuriem ir cilmes līnijas mutācija un kuri cer samazināt vēža attīstības risku, tagad tiek saukti par izplatītājiem (kas pārdzīvo PRE noslieci uz vēzi).
-test.jpg)
-in-joints.jpg)
