PIK3CA gēnu mutācijas ir ģenētiskas izmaiņas, kas konstatētas dažos krūts vēžos (kā arī citos vēžos), kas, šķiet, veicina audzēju augšanu. PIK3 (fosfoinozidīda 3-kināze), šī gēna radītais proteīns, ir daļa no signālu ceļa, kas ir plaši pētīts, cerot apturēt metastātiska krūts vēža augšanu. PIK3CA gēnu mutācijas ir izplatītas krūts vēža gadījumā, tās sastopamas aptuveni 30% līdz 40% audzēju, un visbiežāk tās konstatē estrogēnu receptoru pozitīvā krūts vēža gadījumā.
Tomass Bārviks / Getty ImagesMutācija, šķiet, ir svarīga vēža attīstībā, progresēšanā un rezistencē pret dažām ārstēšanas metodēm, ieskaitot HER2 mērķterapiju un ķīmijterapiju cilvēkiem ar HER2 pozitīvu krūts vēzi. Lai gan agrāk tika uzskatīts, ka mutācija ir saistīta ar sliktāku prognozi, tā vismaz pirmajos desmit gados pēc diagnozes var liecināt par labāku hormonu receptoru pozitīvu krūts vēža prognozi.
2019. gadā zāles Piqray (alpelisib) tika apstiprinātas sievietēm pēc menopauzes un vīriešiem ar metastātisku krūts vēzi ar hormonu receptoru pozitīvu iedarbību, un PIK3CA mutācija ir pozitīva. Lietojot šajā vidē, Piqray un Faslodex (fulvestranta) kombinācija gandrīz divkāršoja dzīvildzi bez progresēšanas cilvēkiem, kuri progresēja hormonu terapijas laikā.
PIK3 mutācijas
Izpratne par ģenētiskajām izmaiņām (genomiskām izmaiņām) vēža šūnās ne tikai palīdz pētniekiem labāk izprast, kā vēzis var augt un izplatīties, bet var sniegt mērķus medikamentiem, kas var kontrolēt audzēju augšanu.
Vēža šūnas rodas, kad virkne mutāciju vai citu ģenētisku izmaiņu normālā šūnā noved pie šūnas, kas nekontrolēti aug. Ne visām mutācijām ir liela nozīme vēža gadījumā.
PIK3 mutācijas tiek uzskatītas par "vadītāja mutācijām", jo olbaltumvielas, ko rada ģenētiskās izmaiņasbrauktšūnas augšana.
Ģenētiskās izmaiņas vēža šūnās var arī palīdzēt šūnai izvairīties no nāves (apoptozes), mainīt vielmaiņu un uzlabot spēju atbrīvoties un ceļot uz citām ķermeņa daļām (metastāzes).
Tiem, kas pārzina dažus vēža augšanas procesā iesaistītos signālceļus, PIK3CA atrodas P13K / AKT / mTOR ceļā - ceļā, kas ir iesaistīts vairākos dažādos šūnu augšanas procesos.
Ar PIK3CA mutācijām saistītie apstākļi un vēzis
Tā kā ģenētiskā pārbaude tagad ir pieejama, lai meklētunosliecevēzi, runājot par gēnu mutācijām, kas virzaizaugsmivēzis var būt ļoti mulsinošs. To ir vieglāk saprast, sadalot šīs mutācijas divās kategorijās:
- Dzimumšūnu (iedzimtas) mutācijas: Ģermenīšu mutācijas ir ģenētiskas izmaiņas, kas notiek kopš ieņemšanas brīža (iedzimta) un atrodamas visās ķermeņa šūnās. Šīs mutācijas var palielināt vēža risku, taču tās parasti nav paredzētas vēža ārstēšanā. BRCA mutācijas ir cilmes līnijas mutāciju piemērs. Lielākā daļa dzimumšūnu mutāciju (piemēram, BRCA gēnu mutācijas) notiek audzēju nomācošos gēnos, gēnos, kas kodē olbaltumvielas, kas darbojas, lai atjaunotu bojāto DNS (piemēram, no vides toksīniem) vai likvidētu šūnas, kuras nevar salabot, lai tās varētu ” t attīstīties vēža šūnās.
- Somatiskās (iegūtās) mutācijas: tādas mutācijas kā PIK3CA mutācijas tiek uzskatītas par somatiskām mutācijām, un tās iegūst, šūnai kļūstot par vēža šūnu. Tie ir atrodami tikai audos vai orgānos, kurus skārusi vēzis, nevis citās ķermeņa šūnās. Tie netiek uzskatīti par iedzimtiem, un tos nevar nodot no mātes vai tēva bērnam. Kad ir pieejamas zāles (mērķterapijas), kas vērstas uz šīm mutācijām, mutācijas tiek dēvētas par "mērķējamām" (ārstējamām) mutācijām vai ģenētiskām izmaiņām.
Papildus tam, ka ir bijusi loma daudzos krūts vēžos, PIK3CA mutācijas ir novērotas arī ducī citu vēža gadījumu, īpaši dzemdes vēža, urīnpūšļa vēža, resnās zarnas vēža, kā arī galvas un kakla vēža.
Kad somatiskās PIK3CA mutācijas rodas agrīnā attīstībā (embrija attīstībā), tās var izraisīt vairākus retus traucējumus, kam raksturīga audu aizaugšana. Mutācijas laiks ietekmē aizaugšanas traucējumu veidu; traucējumi, kas var būt viegli vai smagi un svārstās no pirksta palielināšanās līdz kājas palielināšanai līdz lielu asinsvadu masveida palielinājumam.
Pārsteidzoši, ka vēža sastopamība cilvēkiem ar šiem aizaugšanas traucējumiem netiek palielināta. PIK3CA mutācijas ir novērotas arī dažos labdabīgos ādas apstākļos, piemēram, seborejas keratozēs.
Vēsture
PIK3CA gēna kodētais enzīms fosfoinozidīda 3-kināze (P13K) pirmo reizi tika atklāts kā signāla pārveidotājs šūnu augšanā 1988. gadā, un pirmo reizi tas tika atrasts cietu vēža gadījumā 2004. gadā. Kopš tā laika P13K / AKT signāla hiperaktivācija ir bijusi atzīmēts kā izplatīta ģenētiskā modifikācija vairāku vēža gadījumu gadījumā.
Lai gan ir pētīti vairāki dažādi medikamenti, kuru mērķis ir P13K metastātiska krūts vēža ārstēšanā, tikai nesen tika konstatēts, ka zāles, kas paredzētas konkrētai šī fermenta apakšvienībai (alfa apakšvienībai), ir efektīvas dažiem cilvēkiem ar metastātisku krūts vēzi. krūts vēzis, bet ar pietiekamu toksicitāti.
Zāles Piqray (alpelisib) tika apstiprinātas 2019. gada maijā sievietēm pēc menopauzes un vīriešiem ar metastātisku krūts vēzi, kas progresēja endokrīnās terapijas laikā.
PIK3CA mutāciju loma krūts vēža gadījumā
Apspriežot krūts vēža PIK3CA mutācijas, ir svarīgi atzīmēt, ka šī mutācija var pastāvēt līdzās citām ģenētiskām izmaiņām (piemēram, HER2).
Daži no veidiem, kā tiek uzskatīts, ka PIK3CA mutācijām ir nozīme krūts vēža veidošanā, ir šādi:
- Krūts vēža attīstība: šķiet, ka PIK3CA mutācijām ir svarīga loma onkogenezē vai vēža attīstībā. To apstiprina fakts, ka šķiet, ka PIK3CA mutāciju biežums ir 0 stadijas krūts vēzī vai DCIS (ductal carcinoma in situ).
- Izvairīšanās no šūnu nāves: tiek uzskatīts, ka PIK3CA mutācijas ir saistītas ar krūts vēža šūnu spēju izvairīties no ieprogrammētās šūnu nāves (apoptozes).
- Spēja izplatīties: PIK3CA mutācijas (saražotās olbaltumvielas) var uzlabot vēža šūnu spēju atbrīvoties un migrēt uz citiem reģioniem (metastāzes).
- Ārstēšanās izturība: PIK3CA mutācijas var būt saistītas ar rezistenci pret krūts vēža hormonālo ārstēšanu (endokrīnā rezistence), izturību pret mērķtiecīgu terapiju (īpaši HER2 mērķterapiju) un izturību pret dažām ķīmijterapijas zālēm.
Izplatība un karstie punkti
Dažos pētījumos tika novērtēta PIK3CA mutāciju izplatība krūts vēža gadījumā kopumā. 2018. gada pētījumā mutācija tika atklāta 34,1% līdz 41,1% audu biopsiju un 27,5 līdz 43,3% šķidro biopsiju. Tomēr iespēja, ka atsevišķam krūts audzējam būs PIK3CA mutācija, mainās atkarībā no vēzis.
Aptuveni 80% mutāciju notiek trijos gēna "karstajos punktos": H1047R, E545K un E542K.
Agrīnās stadijas krūts vēža raksturojums
Saskaņā ar 2018. gada pārskatu, kas publicēts., Ir dažas pazīmes, kas saistītas ar PIK3CA mutācijām agrīnā krūts vēža stadijāKlīniskās onkoloģijas žurnāls.
- Receptora statuss: PIK3CA mutācijas biežāk novēro audzējos, kas ir pozitīvi estrogēnu receptoru (ER +), un retāk audzēju, kas bija HER2 pozitīvi (HER +). Šajā pētījumā PIK3CA mutācijas tika konstatētas 37% ER + / HER2- audzēju, 22% HER2 + audzēju un 18% ER- / HER2- audzēju.
- Vecums diagnozes laikā: Cilvēku ar audzējiem, kuriem ir PIK3CA mutācija, vecums ir nedaudz vecāks (61 gads pret 58,4 gadu).
- Audzēja pakāpe: Krūts audzēji ar PIK3CA mutāciju parasti ir mazāk agresīvi (tiem ir zemāka audzēja pakāpe) nekā tiem, kuriem nav mutācijas.
- Audzēja izmērs: Audzēji, kuriem ir PIK3CA mutācijas, parasti tiek diagnosticēti mazākā izmērā nekā tie, kuriem nav mutācijas.
- Prognoze: Lai gan cilvēkiem ar krūts vēzi, kas satur PIK3CA mutācijas, tika konstatēts, ka izdzīvošanas rādītāji bez slimībām ir labāki novērošanas pirmajos gados, īpaši pirmajos piecos gados pēc diagnozes, tas neattiecās uz kopējo izdzīvošanas līmeni. Citiem vārdiem sakot, šķiet, ka PIK3CA mutācijas ir saistītas ar labāku prognozi agri pēc diagnozes noteikšanas (it īpaši kināzes domēnā H1047R), taču nešķiet, ka vismaz ar pašreizējiem pieejamajiem datiem būtu būtiska ietekme uz ilgtermiņa prognozi ar krūts vēzi. Tas var būt saistīts ar atkārtošanās laiku un var mainīties tagad, kad ir pieejami medikamenti, lai ārstētu cilvēkus ar metastātisku krūts vēzi, kas pozitīvi ietekmē PIK3CA mutāciju.
- Atkārtošanās laiks (agri pret vēlu): PIK3CA mutācijas biežāk sastopamas cilvēkiem ar estrogēnu receptoru pozitīvu krūts vēzi, un tagad ir zināms, ka šajā situācijā biežāk sastopams vēlīnā krūts vēža atkārtošanās (dažreiz pat dažas desmitgades). Jaunākie pierādījumi liecina, ka krūts vēzis ar pozitīvu hormonu iespējamību atkārtojas (atgriežas) pēc pieciem līdz desmit gadiem pēc diagnozes noteikšanas nekā pirmajos piecos gados. Cilvēkiem, kuriem ir krūts audzēji, kas satur PIK3CA mutācijas, izdzīvošana bez recidīviem ir labāka nekā tiem, kuriem nav mutācijas periodā no diagnozes līdz pieciem gadiem pēc diagnozes noteikšanas, un nedaudz labāk periodā no pieciem līdz desmit gadiem pēc diagnozes, bet prognoze pēc desmit gadiem netiek ietekmēta.
PIK3CA mutāciju ietekme uz krūts vēža ārstēšanu
PIK3CA mutācijas ir saistītas gan ar labāku, gan sliktāku reakciju uz krūts vēža ārstēšanu atkarībā no receptora statusa un izmantotās ārstēšanas veida.
HER2 pozitīvi krūts vēži
2014. gada pētījumā konstatēts, ka HER2 pozitīvi krūts vēži ar PIK3CA mutāciju (21,4% no pētījuma vēža gadījumiem), visticamāk, nesasniegs pilnīgu patoloģisku reakciju, ārstējot ar neoadjuvanta ķīmijterapijas (ķīmijterapija, kas veikta pirms operācijas) un HER2 mērķterapijas kombināciju. Ķīmijterapija bija taksāna, piemēram, taksola (paklitaksela) un antraciklīna, piemēram, adriamicīna (doksorubicīna), kombinācija.
Tas attiecās pat uz cilvēkiem, kuri tika ārstēti ar divām HER2 mērķterapijas zālēm - gan Herceptin (trastuzumabs), gan Tykerb (lapatinibs). Tas nozīmē, ka bez slimībām un vispārējā izdzīvošana bija līdzīga gan tiem, kuriem bija mutācija, gan bez tām.
Vairākos turpmākajos pētījumos ir atrasti līdzīgi rezultāti, īpaši cilvēkiem, kuriem bija gan HER2 pozitīvi, gan estrogēnu receptoru pozitīvi audzēji.
Metastātisks estrogēnu receptoru pozitīvs krūts vēzis
2019. gada pētījums atklāja, ka cilvēki ar metastātisku ER + krūts vēzi, kuriem bija audzēji ar PIK3CA mutāciju H1047R domēnā, bija jutīgāki (labāk reaģēja) pret narkotiku Afinitor (everolimus). Afinitor ir zāles, kas klasificētas kā mTOR inhibitori .
Tagad ir pieejama ārstēšana, kas īpaši vērsta uz mutāciju.
Testēšana
PIK3CA mutācijas testēšanu var veikt vai nu ar audu paraugu (no biopsijas), vai ar asins paraugu (šķidra biopsija). Šķidra biopsija ir mazāk invazīva, bet, ja testa rezultāts ir negatīvs, audu biopsija ir ieteicama, lai meklētu mutāciju.
Kopā ar Piqray apstiprinājumu cilvēkiem ar metastātisku krūts vēzi (MBC) ar PIK3CA mutācijām tika apstiprināts papildu diagnostikas tests Therascreen. Papildus tam, lai noteiktu, kurš var reaģēt uz Piqray, testēšana var palīdzēt prognozēt krūts vēža agrīnās stadijas prognozi un paredzēt reakciju uz citām ārstēšanas metodēm.
Piqray (Alpelisib) MBC ar PIK3CA mutācijām
Vēl nesen zāles tika novērtētas metastātiska krūts vēža ārstēšanai, kuras mērķis bija P13K. Diemžēl šo terapiju toksicitāte (kas vērsta uz visām fermenta apakšvienībām) ierobežoja ieguvumu.
Zāles Piqray (alpelisibs) bija pirmais P13K inhibitors, kas apstiprināts krūts vēža ārstēšanai 2019. gadā. Atšķirībā no iepriekšējām zālēm, Piqray mērķis ir tikai α apakšvienība (P13Kα apakšvienībai specifisks inhibitors), kas ir vienīgā apakšvienība, kas parasti tiek aktivizēta.
2019. gada 3. fāzes klīniskajā pētījumā (SOLAR-1), kas publicēts New England Journal of Medicine, Piqray un Faslodex (fulvestranta) kombinācija gandrīz dubultoja to cilvēku izdzīvošanas līmeni bez progresēšanas, kuriem metastātisks krūts vēzis bija pozitīvs PIK3CA mutācijām, salīdzinot ar 5,7 mēnešiem līdz 11,0 mēnešiem.
Piqray tagad ir apstiprināts sievietēm pēc menopauzes un vīriešiem ar estrogēnu receptoru pozitīvu metastātisku krūts vēzi, kuri ir progresējuši endokrīnās (hormonu) terapijas, piemēram, tamoksifēna vai aromatāzes inhibitora, terapijā. Biežākās blakusparādības ir paaugstināts cukura līmenis asinīs (hiperglikēmija), izsitumi un caureja.
Vārds no Verywell
Krūts audzēja klātbūtnes mutāciju noteikšana, kas veicina izaugsmi, var palīdzēt prognozēt šo vēža uzvedību, iespējamo reakciju uz ārstēšanu un to, vai cilvēki atbilst zālēm, par kurām ir konstatēts, ka metastātiska krūts vēža gadījumā uzlabojas izdzīvošana bez progresēšanas. Lai gan agrīnā stadijas krūts vēža ārstēšanā ir gūti daudzi panākumi, metastātisks krūts vēzis joprojām ir grūti ārstējams, un vidējais izdzīvošanas rādītājs ir tikai trīs gadi. Redzot progresu progresējošas pakāpes vēža ārstēšanā, piemēram, tas ir iepriecinoši un nepieciešami, lai uzlabotu izdzīvošanas rādītājus.
.jpg)
