Kas ir retrovīruss?

Cilvēka imūndeficīta vīruss (HIV) ir retrovīruss, kura gēnus dezoksiribonukleīnskābes (DNS) vietā kodē ribonukleīnskābe (RNS).

Retrovīruss atšķiras no tradicionālā vīrusa ar to, ka tas inficē, atkārtojas un izraisa slimības.

HIV ir viens no tikai diviem tās klases cilvēka retrovīrusiem, no kuriem otrs ir cilvēka T-limfotropais vīruss (HTLV).

Thana Prasongsin / Getty Images

Kas ir retrovīruss?

HIV un HTLV tiek klasificēti kā ģimenes IV grupas RNS vīrusiRetroviridae.Viņi strādā, ievietojot savu ģenētisko materiālu šūnā, pēc tam mainot tā ģenētisko struktūru un funkcijas, lai atkārtotu sevi.

HIV tālāk tiek klasificēts kā lentivīruss, retrovīrusa veids, kas saistās ar specifisku olbaltumvielu, ko sauc par CD4.

Retroviridaevīrusi varinficē zīdītājus (ieskaitot cilvēkus) un putnus, un ir zināms, ka tas izraisa imūndeficīta traucējumus, kā arī audzējus.

Viņu raksturīgā iezīme ir ferments, ko sauc par reverso transkriptāzi, kas RNS pārraksta DNS.

Vairumā gadījumu šūnas pārveido DNS RNS, lai to varētu izgatavot dažādos proteīnos. Bet retrovīrusos šis process notiek pretēji (tātad "retro" daļa), kur vīrusa RNS tiek pārvērsta par DNS.

Kā HIV inficējas

HIV atšķiras no HTLV ar to, ka pēdējais ir deltaretrovīruss. Lai gan abus raksturo reversā transkripcija, lentivīrusi agresīvi atkārtojas, savukārt deltaretrovīrusiem ir minimāla aktīvā replikācija, tiklīdz infekcija ir konstatēta.

Lai HIV inficētu citas ķermeņa šūnas, tas iziet septiņu posmu dzīves (vai replikācijas) ciklu, kā rezultātā saimniekorganisma šūna tiek pārvērsta par HIV ģenerējošu rūpnīcu. Lūk, kas notiek:

1. Saistīšanās: Pēc CD4 šūnas atrašanas un uzbrukuma tam HIV pievienojas molekulām, kas atrodas uz CD4 šūnas virsmas.
2. Fusion: Kad šūnas ir saistītas, HIV vīrusa apvalks saplūst ar CD4 šūnu membrānu, ļaujot HIV iekļūt CD4 šūnā.
3. Reversā transkripcija: Pēc tam, kad HIV nokļūst CD4 šūnā, HIV atbrīvo un pēc tam izmanto reversās transkriptāzes enzīmu, lai pārveidotu savu RNS DNS.
4. Integrācija: Reversā transkripcija dod HIV iespēju iekļūt CD4 šūnas kodolā, kur, nokļūstot iekšpusē, tas atbrīvo citu fermentu, ko sauc par integrāzi, ko tas izmanto, lai ievietotu savu vīrusa DNS saimniekšūnas DNS.
5. Replikācija: Tagad, kad HIV ir integrēts CD4 saimnieka šūnas DNS, tas sāk izmantot mehānismu, kas jau atrodas CD4 šūnā, lai izveidotu garas olbaltumvielu ķēdes, kas ir vairāku HIV veidojošie bloki.
6. Asambleja: Tagad jaunie HIV RNS un HIV olbaltumvielas, ko ražo uzņēmēja CD4 šūna, pārvietojas uz šūnas virsmu un veido nenobriedušu (neinfekciozu) HIV.
7. Iesācējs: Šis nenobriedušais HIV, kas nespēj inficēt citu CD4 šūnu, pēc tam piespiež ceļu ārā no saimniekdatora CD4 šūnas. Tur tas atbrīvo citu HIV enzīmu, ko sauc par proteāzi, kas sašķeļ nenobriedušā vīrusa garās olbaltumvielu ķēdes. To darot, tas rada nobriedušu - un tagad infekciozu - vīrusu, kas tagad ir gatavs inficēt citas CD4 šūnas.

Terapijas mērķi

Izprotot iepriekš aprakstītos replikācijas mehānismus, zinātnieki spēj mērķēt un bloķēt noteiktus HIV dzīves cikla posmus.

Izjaucot tā spēju replikēties, vīrusu populāciju var nomākt līdz nenosakāmam līmenim, kas ir HIV pretretrovīrusu zāļu mērķis.

Pašlaik HIV ārstēšanai tiek izmantotas deviņas dažādas pretretrovīrusu zāļu grupas, grupētas pēc to bloķētā dzīves cikla stadijas:

Ieejas / pievienošanas inhibitors

Ko viņi dara: Piesaistieties olbaltumvielai uz HIV ārējās virsmas, neļaujot HIV iekļūt CD4 šūnās.

Šīs klases zāles (-is): Fostemsavirs

Pēc piesaistes inhibitors

Ko viņi dara: bloķē CD4 receptorus uz noteiktu imūno šūnu virsmas, kas HIV jāiekļūst šūnās.

Šīs klases zāles (-is): Ibalizumab-uiyk

Kodolsintēzes inhibitors

Ko viņi dara: bloķē HIV iekļūšanu imūnsistēmas CD4 šūnās.

Šīs klases zāles (-is): Enfuvirtide

CCR5 antagonisti

Ko viņi dara: bloķē CCR5 koreceptorus uz noteiktu imūno šūnu virsmas, kas HIV jāiekļūst šūnās.

Šīs klases zāles (-is): maraviroks

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NRTI)

Ko viņi dara: bloķē reverso transkriptāzi, HIV enzīmam ir jāveido sevis kopijas.

Šīs klases zāles (-is): Abakavirs, emtricitabīns, lamivudīns, tenofovira dizoproksila fumarāts, zidovudīns

Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Ko viņi dara: Saista un vēlāk maina reverso transkriptāzi, HIV enzīmam ir jāveido sevis kopijas.

Šīs klases zāles (-is): Doravirīns, efavirenzs, etravirīns, nevirapīns, rilpivirīns

Proteāzes inhibitori (PI)

Ko viņi dara: bloķē HIV proteāzi, HIV enzīmam ir jāveido sevis kopijas.

Šīs klases zāles: Atazanavīrs, darunavīrs, fosamprenavirs, ritonavīrs, sakvinavīrs, tipranavīrs

Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)

Ko viņi dara: bloķē HIV integrāzi, HIV enzīmam ir jāveido sevis kopijas.

Šīs klases zāles (-is): Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Farmakokinētiskie pastiprinātāji ("pastiprinātāji")

Ko viņi dara: lieto HIV ārstēšanā, lai palielinātu HIV režīmā iekļauto HIV zāļu efektivitāti.

Šīs klases zāles (-is): kobicistats

Kāpēc nav viena pretretrovīrusu zāļu, kas to visu spētu?

Tā kā HIV ir ļoti ģenētiski mainīga, kombinēta pretretrovīrusu terapija ir nepieciešama, lai bloķētu dažādus dzīves cikla posmus un nodrošinātu ilgstošu nomākšanu. Līdz šim neviens pretretrovīrusu līdzeklis to nespēj.

Izaicinājumi un mērķi

Lentivīrusi agresīvi atkārtojas - akūtas infekcijas laikā dubultošanās laiks ir 0,65 dienas, taču šis replikācijas process ir pakļauts kļūdām. Tas nozīmē augstu mutācijas līmeni, kura laikā cilvēkam vienas dienas laikā var attīstīties vairāki HIV varianti.

Daudzi no šiem variantiem nav dzīvotspējīgi un nespēj izdzīvot. Citi ir dzīvotspējīgi un rada izaicinājumus ārstēšanai un vakcīnu izstrādei.

Narkotiku pretestība

Viens nozīmīgs izaicinājums efektīvai HIV ārstēšanai ir vīrusa spēja mutēt un vairoties, kamēr persona lieto pretretrovīrusu zāles.

To sauc par HIV zāļu rezistenci (HIVDR), un tas var apdraudēt pašreizējo terapeitisko iespēju efektivitāti un mērķi samazināt HIV sastopamību, mirstību un saslimstību.

Savvaļas tipa HIV

HIV rezistence pret narkotikām var attīstīties kaut kas pazīstams kā "savvaļas tipa" HIV, kas ir dominējošais variants neapstrādātā vīrusu baseinā, pateicoties tam, ka tas var izdzīvot, ja citi varianti to nevar.

Vīrusu populācija var sākt mainīties tikai tad, kad cilvēks sāk lietot pretretrovīrusu zāles.

Tā kā neārstēts HIV tik ātri atkārtojas un bieži ietver mutācijas, iespējams, ka var veidoties mutācija, kas spēj inficēt saimniekorganisma šūnas un izdzīvot, pat ja persona lieto pretretrovīrusu zāles.

Iespējams arī, ka zāļu rezistentā mutācija kļūst par dominējošo variantu un vairojas. Turklāt sliktas ārstēšanas ievērošanas rezultātā var veidoties rezistence, kas izraisa daudzkārtēju zāļu rezistenci un ārstēšanas neveiksmi.

Dažreiz, kad cilvēki ir nesen inficējušies ar HIV, viņi no cilvēka, kurš tos inficējis, manto rezistentu vīrusa celmu - to sauc par pārnēsāto rezistenci. Pat nesen inficētam cilvēkam ir iespējams mantot dziļu, daudzu zāļu rezistenci pret vairākām HIV zāļu grupām.

Jaunākas HIV ārstēšanas metodes nodrošina lielāku aizsardzību pret mutācijām

Ja dažām vecākām HIV zālēm, piemēram, Viramune (nevirapīns) un Sustiva (efavirenzam), var attīstīties HIV rezistence tikai ar vienu mutāciju, jaunākām zālēm pirms neveiksmes ir nepieciešamas daudzas mutācijas.

Vakcīnu izstrāde

Viens no būtiskākajiem šķēršļiem plaši efektīvas HIV vakcīnas izveidē ir paša vīrusa ģenētiskā daudzveidība un mainīgums. Tā vietā, lai varētu koncentrēties uz vienu HIV celmu, pētniekiem ir jāņem vērā fakts, ka tas tik ātri atkārtojas.

HIV replikācijas cikls

HIV replikācijas cikls aizņem nedaudz vairāk nekā 24 stundas.

Un, lai gan replikācijas process ir ātrs, tas nav visprecīzākais - katru reizi tiek ražotas daudzas mutācijas kopijas, kas pēc tam apvienojas, veidojot jaunus celmus, vīrusam pārnēsājot starp dažādiem cilvēkiem.

Piemēram, HIV-1 (atsevišķs HIV celms) ir 13 atšķirīgi apakštipi un apakštipi, kas ir saistīti ģeogrāfiski, 15–20% variācijas apakštipos un variācijas līdz 35% starp apakštipiem.

Tas ir izaicinājums ne tikai vakcīnas izveidē, bet arī tāpēc, ka daži no mutācijas celmiem ir izturīgi pret ART, kas nozīmē, ka dažiem cilvēkiem ir agresīvākas vīrusa mutācijas.

Vēl viens izaicinājums vakcīnas izstrādē ir kaut kas, ko sauc par latentiem rezervuāriem, kas izveidoti agrīnā HIV infekcijas stadijā un var efektīvi “slēpt” vīrusu no imunitātes noteikšanas, kā arī ART sekām.

Tas nozīmē, ka, ja ārstēšana kādreiz tiek pārtraukta, var atkal aktivizēt latenti inficētu šūnu, kā rezultātā šūna atkal sāk ražot HIV.

Kaut arī ART var nomākt HIV līmeni, tas nevar novērst latentos HIV rezervuārus - tas nozīmē, ka ART nevar izārstēt HIV infekciju.

Latentu HIV rezervuāru izaicinājumi

Kamēr zinātnieki nespēj “iztīrīt” latentos HIV rezervuārus, maz ticams, ka kāda vakcīna vai terapeitiska pieeja vīrusu pilnībā iznīcinās.

Ir arī imūno spēku izsīkums, kas rodas ar ilgstošu HIV infekciju. Tas pakāpeniski zaudē imūnsistēmas spēju atpazīt vīrusu un sākt atbilstošu reakciju.

Jāizveido jebkura veida HIV vakcīna, AIDS ārstēšana vai cita veida ārstēšana, ņemot vērā imūno spēku izsīkumu, atrodot veidus, kā novērst un kompensēt cilvēka imūnsistēmas spēju samazināšanos laika gaitā.

HIV vakcīnu pētījumu sasniegumi

Tomēr vakcīnas pētījumos ir gūti zināmi panākumi, tostarp eksperimentālā stratēģija ar nosaukumu “kick-and-kill”. Cerams, ka latentuma maiņas līdzekļa un vakcīnas (vai citu sterilizējošu līdzekļu) kombinācija var gūt panākumus, izmantojot ārstniecisku, eksperimentālu stratēģiju, kas pazīstama kā “kick-and-kill” (arī “trieciens un nogalināšana”).

Būtībā tas ir divpakāpju process:

1. Pirmkārt, zāles, ko sauc par latentuma maiņas līdzekļiem, tiek izmantotas, lai atkārtoti aktivizētu latento HIV, kas slēpjas imūnās šūnās (daļa "kick" vai "shock").
2. Pēc tam, kad imūnās šūnas ir atkal aktivizētas, ķermeņa imūnsistēma - vai anti-HIV zāles - var mērķēt un nogalināt reaktivētās šūnas.

Diemžēl tikai latentuma maiņas līdzekļi nespēj samazināt vīrusu rezervuāru lielumu.

Turklāt daži no daudzsološākajiem līdzšinējiem vakcīnu modeļiem ietver plaši neitralizējošas antivielas (bNAbs) - reta veida antivielas, kas spēj mērķēt uz lielāko daļu HIV variantu.

BNAb vispirms tika atklāti vairākos HIV elites kontrolieros - cilvēkiem, kuriem, šķiet, ir spēja nomākt vīrusu replikāciju bez ART un nav pierādījumu par slimības progresēšanu. Dažas no šīm specializētajām antivielām, piemēram, VRC01, spēj neitralizēt vairāk nekā 95% HIV variantu.

Pašlaik vakcīnu pētnieki mēģina stimulēt bNAbs ražošanu.

2019. gada pētījums, kurā piedalījās pērtiķi, parāda solījumu. Saņemot vienu HIV vakcīnas šāvienu, sešiem no 12 izmēģinājuma pērtiķiem izveidojās antivielas, kas ievērojami aizkavēja infekciju un - divos gadījumos - pat novērsa to.

Šī pieeja joprojām ir cilvēku izmēģinājumu sākumposmā, lai gan 2020. gada martā tika paziņots, ka zinātnieki pirmo reizi spēja izstrādāt vakcīnu, kas inducēja cilvēka šūnas ģenerēt bNAbs.

Tas ir ievērojams notikums pēc vairāku gadu iepriekšējiem pētījumiem, kurus līdz šim brīdim kavēja spēcīgas vai specifiskas bNAb atbildes trūkums.

HIV pārnēsātāji gēnu terapijā

Inaktivēts HIV tagad tiek pētīts kā potenciāls piegādes sistēma citu slimību ārstēšanai, tostarp:

• Leikēmija
• Smags kombinēts imūndeficīts (SCID)
• Metahromatiska leikodistrofija

Pārvēršot HIV par neinfekciozu "vektoru", zinātnieki uzskata, ka viņi var izmantot vīrusu, lai piegādātu ģenētisko kodējumu šūnām, kuras HIV galvenokārt inficē.

Vārds no Verywell

Labāk izprotot retrovīrusu darbību, zinātnieki ir spējuši izstrādāt jaunas zāles.

Bet, lai arī tagad ir ārstēšanas iespējas, kuru iepriekš nebija, cilvēka vislabākās iespējas dzīvot ilgu, veselīgu dzīvi ar HIV tiek diagnosticētas pēc iespējas agrāk, veicot regulāras pārbaudes.

Agrīna diagnostika nozīmē agrāku piekļuvi ārstēšanai - nemaz nerunājot par ar HIV saistīto slimību samazināšanos un paredzamā dzīves ilguma palielināšanos.