dlerick / Getty Images
Kad tie pirmo reizi tika ieviesti 2015. gadā, jauna antiholesterīna zāļu klase - PCSK9 inhibitori - izraisīja lielu satraukumu presē un pat kardioloģijas sabiedrībā. Pirmie FDA apstiprinātie PCSK9 inhibitori - Repatha (evolucumabs) un Praluent (alirokumabs) - izrādījās ārkārtīgi efektīvi ZBL holesterīna (“sliktā” holesterīna) samazināšanā, un daudzi eksperti bija optimistiski, ka šīs zāles izrādīsies lieliska alternatīva cilvēkiem, kuriem bija grūtības lietot statīnus vai kuri drīzāk tos nelietos.
Kopš tā laika (kā tas bieži notiek ar jaunām, ļoti reklamētām zālēm), šo sākotnējo entuziasmu ir mazinājusi pieredze, un klīnicisti ir izstrādājuši reālākas cerības uz PCSK9 inhibitoriem.
Divos galvenajos klīniskajos pētījumos tagad ir pierādīts, ka gan Repatha (evolokumabs), gan Praluent (alirokumabs) ir noteikti ieguvumi galveno kardiovaskulāro notikumu mazināšanā. Atbildot uz bažām par cenu noteikšanu, zāļu ražotāji arī ir samazinājuši šo zāļu cenas un paplašinājuši atlaižu programmas, padarot tās pieejamākas.
Kā darbojas PCSK9 inhibitori?
PCSK9 inhibitori ir monoklonālas antivielas, kas saistās un inhibē holesterīnu regulējošo fermentu, ko sauc par proproteīna konvertāzes subtilizīnu / kexin 9 "(PCSK9). Pārtraucot fermentu PCSK9, šīs grupas zāles var ievērojami samazināt ZBL holesterīna līmeni cirkulācijā. Tas darbojas tāpat kā tas:
Aknu šūnu virsma satur ZBL receptorus, kas saista cirkulējošās ZBL daļiņas (kas satur ZBL holesterīnu) un izvelk tās no asinīm. Pēc tam gan ZBL daļiņas, gan ZBL receptori tiek pārvietoti aknu šūnās, kur ZBL daļiņas tiek sadalītas. Pēc tam ZBL receptori atgriežas aknu šūnu virsmā, kur tie var “iesprostot” vairāk ZBL daļiņu.
PCSK9 ir regulējošs proteīns, kas saistās arī ar ZBL receptoriem aknu šūnās. ZBL receptori, kurus saista PCSK9, netiek pārstrādāti atpakaļ uz šūnas virsmu, bet tiek sadalīti šūnas iekšienē.
Tāpēc PCSK9 ierobežo aknu spēju noņemt ZBL holesterīnu no asinsrites. Nomācot PCSK9, šīs jaunās zāles efektīvi uzlabo aknu spēju noņemt ZBL holesterīnu no asinsrites un samazina ZBL līmeni asinīs.
Kad PCSK9 inhibitors tiek pievienots lielu devu statīnu terapijai, ZBL holesterīna līmenis parasti tiek vadīts zem 50 mg / dl un bieži līdz 25 mg / dl vai mazāk.
PCSK9 inhibitori
Kad 2000. gadu sākumā tika atklāts PCSK9 regulējošais proteīns, zinātnieki uzreiz atzina, ka, inhibējot šo olbaltumvielu, ievērojami jāsamazina ZBL holesterīna līmenis. Narkotiku kompānijas nekavējoties sāka sacensties, lai izstrādātu PCSK9 inhibitorus.
Tas ir iespaidīgi, ka šie koncentrētie centieni tik ātri noveda pie efektīvu PCSK9 inhibitoru izstrādes un apstiprināšanas. Abas pieejamās zāles - Repatha, ko izstrādāja Amgen, un Praluent, kuras izstrādāja Sanofi un Regeneron, ir monoklonālas antivielas. Monoklonālo antivielu priekšrocība ir tā, ka tās ir paredzētas, lai iedarbotos tikai uz mērķa proteīnu (šajā gadījumā PCSK9), un, teorētiski, vismaz nekur citur.
Abas pieejamās zāles jāievada subkutānas injekcijas veidā (piemēram, insulīna terapija), un tās jāievada vienu vai divas reizes mēnesī.
Klīniskie pētījumi ar PCSK9 inhibitoriem
Agrīnie klīniskie pētījumi tika veikti ar evolucumabu (OSLER pētījumi) un ar alirokumabu (ODYSSEY pētījumi), kuru mērķis bija novērtēt šo jauno zāļu drošību un panesamību.
Šajos pētījumos vairāk nekā 4500 pacienti, kuru holesterīna līmeni bija grūti ārstēt, saņēma vienu vai otru no šīm zālēm. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu PCSK9 inhibitoru kopā ar statīna zālēm, vai tikai statīna zāles. Pieraksti tonevienu pacientu neārstēja tikai ar PCSK9 inhibitoru. Visi pētījuma dalībnieki saņēma statīnus.
Rezultāti visos šajos pētījumos bija līdzīgi - ZBL holesterīns pacientiem, kuri saņēma PCSK9 inhibitoru, samazinājās par aptuveni 60%, salīdzinot ar kontroles grupām, kuras ārstēja tikai ar statīnu. Šie agrīnie pētījumi nebija īpaši izstrādāti, lai novērtētu kardiovaskulāro rezultātu uzlabošanos, taču novērotie rezultāti cilvēkiem, kuri tika randomizēti saņemt PCSK9 inhibitoru, izskatījās daudzsološi.
2016. gada beigās GLAGOV pētījums parādīja, ka 968 cilvēkiem ar koronāro artēriju slimību (CAD), kuri tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar evolokumabu plus statīnu, vai tikai ar statīnu, tiem, kas saņēma evolokumabu, vidēji par 1% samazinājās tilpums. no viņu aterosklerozes plāksnēm - diezgan labvēlīgs rezultāts.
Pirmais lielais pētījums, kas izstrādāts, lai novērtētu PCSK9 inhibitora klīniskos rezultātus, FOURIER pētījums, tika publicēts 2017. gada sākumā. Šajā lielajā pētījumā piedalījās vairāk nekā 27 000 cilvēku ar CAD, un viņi atkal tika randomizēti, lai saņemtu evolokumabu plus statīnu, salīdzinot ar tikai statīnu. Pēc vidējā 22 mēnešu novērošanas laika evolokumaba grupas klīniskie rezultāti no statistikas viedokļa tika ievērojami uzlaboti, kaut arī tikai nelielā mērā. Konkrēti, sirdslēkmes risks tika samazināts par 1,5%, invazīvas medicīniskās terapijas nepieciešamības risks arī par 1,5% un insulta risks par 0,4%. Nāves gadījumu skaits būtiski nemazinājās. Lai gan ir iespējams, ka klīniskā ieguvuma lielums uzlabosies ar ilgāku novērošanas laiku, dokumentēšana, lai pārliecinātos, ka tas tā ir, prasīs vēl dažus gadus.
2018. gada novembrī alirokumaba ODYSSEY-OUTCOMES pētījumu rezultāti tika publicēti: pētnieki galu galā atklāja, ka atkārtotu kardiovaskulāru notikumu risks bija mazāks starp tiem, kuri saņēma alirokumabu, nekā starp tiem, kuri saņēma placebo.
Blakusparādības ar PCSK9 inhibitoriem
Klīniskajos pētījumos ar PCSK9 inhibitoriem lielākajai daļai pacientu bija vismaz dažas blakusparādības - galvenokārt ādas reakcijas injekcijas vietā, bet blakusparādības bija arī muskuļu sāpes (līdzīgas statīnu muskuļu blakusparādībām) un neirokognitīvās problēmas (konkrēti, amnēzija). un atmiņas traucējumi). Sākotnējos pētījumos šo pēdējo blakusparādību novēroja aptuveni 1 procentam pacientu, kas tika randomizēti pēc PCSK9 inhibitora.
Lai gan kognitīvo problēmu biežums ir zems, tas ir izvirzījis dažus piesardzības karogus. FOURIER pētījuma apakšpētījumā netika novērotas būtiskas kognitīvo funkciju atšķirības starp cilvēkiem, kuri saņēma evolokumabu plus statīnu, salīdzinot ar cilvēkiem, kuri saņēma tikai statīnu. Tomēr paliek jautājums, vai holesterīna līmeņa paaugstināšana līdz ļoti zemam līmenim uz ilgu laiku var palielināt kognitīvās pasliktināšanās risku neatkarīgi no tā, kādas zāles tiek lietotas. Atkal ir nepieciešama ilgāka laika kontrole, lai labāk risinātu šo svarīgo jautājumu.
PCSK9 inhibitori perspektīvā
PCSK9 inhibitori patiešām var izrādīties nozīmīgs sasniegums holesterīna ārstēšanā un kardiovaskulārā riska samazināšanā. Tomēr, neraugoties uz visu kardiologu pausto entuziasmu, mums pagaidām viss būtu jāuztur pareizā perspektīvā.
Pirmkārt, lai gan kardiovaskulārie rezultāti, lietojot šīs jaunās zāles, šķiet ievērojami uzlabojušies (salīdzinoši īstermiņa pētījumos), līdz šim uzlabojumu apjoms nav ļoti liels. Būs nepieciešama ilgtermiņa novērošana, lai patiešām redzētu, cik lielu labumu šīs zāles rada, un jo īpaši, vai tās galu galā sniegs ilgtermiņa mirstības pabalstu.
Otrkārt, tāpat kā visas mūsdienu “dizaina zāles” (zāles, kas pielāgotas noteiktam molekulāram mērķim), PCSK9 inhibitori joprojām ir dārgi. To lietošana vismaz pirmajos gados gandrīz noteikti aprobežosies ar cilvēkiem, kuriem ir ļoti augsts risks un kuru risku ar statīniem nevar būtiski samazināt, piemēram, cilvēkiem ar ģimenes hiperholesterinēmiju.
Treškārt, lai gan par šīm zālēm tiek runāts kā par statīnu terapijas aizstājēju, mums rūpīgi jāņem vērā, ka līdz šim veiktie klīniskie pētījumi tos ir izmantojušiPapildusstatīni, nevis statīnu vietā. Tātad, patiesībā mums nav klīnisku datu, kas mums pateiktu, vai tie var izrādīties dzīvotspējīgi statīnu aizstājēji.
Ceturtkārt, lai gan PCSK9 zāļu drošības profils līdz šim izskatās daudzsološs, joprojām ir atklāti jautājumi; jo īpaši attiecībā uz to, vai holesterīna līmeņa paaugstināšana līdz īpaši zemam līmenim uz ilgu laiku var izrādīties vismaz daļēji neproduktīva, īpaši attiecībā uz kognitīvo funkciju.
Vārds no Verywell
PCSK9 inhibitori ir jauna holesterīna līmeni pazeminošu zāļu klase, kas ļoti efektīvi samazina holesterīna līmeni, vismaz savienojot tos ar statīnu zālēm. Tie ir izrādījušies diezgan noderīgi cilvēkiem ar grūti ārstējamu holesterīnu, un ar jaunākajiem klīniskajiem pētījumiem vairs nav šaubu par to, cik labi un cik daudz tie uzlabo klīniskos rezultātus.
